The role of TGF beta pathway dysregulation in pathogenesis of collagen VI-related muscular dystrophy

项目摘要/摘要：报告 -- VI型胶原基因突变可能会导致一系列肌肉疾病，包括严重的乌尔里希病和先天性肌萎缩症。 营养不良是Bethlem肌病病情较轻的原因。VI型胶原蛋白的前三种主要蛋白质组分由KCOL6A1编码。 COL6A2，和COL6A3，在被排泄和被并入之前，将在翻译后接受广泛的组装。 转化为细胞外基质材料(ECM)。胶原蛋白VI是细胞外基质的重要组成部分，主要用于制造胶原蛋白VI。 相关的营养不良是肌肉ECM的典型功能障碍。然而，这些基因突变是如何导致肌肉萎缩的。 虚弱、神经萎缩、神经退行性变和肝纤维化仍然是未知的，目前还没有其他特效的治疗方法。 可以改变这种疾病的自然和历史特征。在这项研究中，我们将提出一种方法来更好地描述这种疾病的组织学特征。 VI型胶原蛋白相关营养不良新模型小鼠骨骼肌功能的变化 COL6a2等位基因纯合性缺失，特别关注生长因子途径的失调。 与这些变化相关的是，对于本研究的主要干预阶段，我们建议对其有效性进行测试。 在这个新的动物模型中，药物治疗是疾病的主要表现形式。这个新的研究项目也将提供更多的资金。 为深入了解职业生涯早期的临床医生和科学家的培训内容，请与之前的神经肌肉医学专业培训课程合作开发。 实验室技术需要掌握科学技能，以便更好地进行动物的翻译研究和临床前研究。 肌肉营养不良症的模特。

Project Summary/Abstract:     Mutations in collagen VI cause a spectrum of muscle disease ranging from severe Ullrich congenital muscular  dystrophy to the milder Bethlem myopathy.  The three protein components of collagen VI encoded by COL6A1,  COL6A2, and COL6A3, undergo extensive assembly after translation before being excreted and incorporated  into the extracellular matrix (ECM). Collagen VI is an integral component of the ECM, making collagen VI  related dystrophies prototypical disorders of the muscle ECM.  However, how these mutations result in muscle  weakness, atrophy, degeneration and fibrosis remains unknown and no specific therapies are available that  can alter the natural history of this disease. In this study, we propose to characterize the histologic and  functional changes in skeletal muscle of a new mouse model of collagen VI related dystrophies with  homozygous deletion of the Col6a2 alleles, paying special attention to dysregulation of growth factor pathways  associated with these changes. For the interventional phase of this study, we propose to test effectiveness of  medications in treating the manifestation of disease in this animal model. This study will also provide funding  for in depth training of an early career clinician scientist with prior neuromuscular medicine training to develop  laboratory techniques and scientific skills to conduct translational research and pre-­clinical studies of animal  models of muscular dystrophies.