Endothelial monoamine neurotransmitter metabolism at the blood-brain barrier

血脑屏障内皮单胺神经递质代谢

• 批准号: 10586780
• 负责人: Roeben Munji
• 金额: $ 39.5万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2022-09-20 至 2027-07-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10586780
• 关键词: Affect; Alzheimer' s Disease; Amino Acids; Amygdaloid structure; Anxiety; Behavior; Blood; Blood - brain barrier anatomy; Blood Vessels; Brain; Brain region; Cells; Chromosome Mapping; Communities; Cues; DOPA decarboxylase; Data; Dopamine; Dopamine Agonists; Dopamine Antagonists; Endothelial Cells; Endothelium; Enzymes; Epilepsy; Functional disorder; Genes; Genetic; Genetic Transcription; Glucose; Haloperidol; Health; High Pressure Liquid Chromatography; Hormones; Housing; Immunologic Surveillance; Ions; Knock-out; Knockout Mice; Lateral; Lead; Learning; Light; Link; Measures; Metabolic; Metabolic Pathway; Metabolism; Modeling; Modification; Monoamine Oxidase; Moods; Movement; Multiple Sclerosis; Mus; Neuraxis; Neurodevelopmental Disorder; Neuromodulator; Neurons; Neurophysiology - biologic function; Neurotransmitters; Nutrient; Pain Disorder; Parkinson Disease; Phenotype; Process; Property; Proteins; Regulation; Rewards; Serotonin; Signal Transduction; Signaling Molecule; Social Behavior; Social Interaction; Social isolation; Stimulus; Stroke; Synapses; System; Testing; Tight Junctions; Tissues; Toxin; Translations; Vascular Endothelial Cell; approach behavior; behavioral response; blood-brain barrier function; brain endothelial cell; brain tissue; experience; extracellular; habituation; liquid chromatography mass spectrometry; monoamine; mouse model; nervous system disorder; neural circuit; neuropsychiatric disorder; neurotransmitter metabolism; novel; painful neuropathy; pathogen; relating to nervous system; response; ropinirole; sensory stimulus; social; spatial memory; synaptic function; transcytosis; uptake

The term blood-­brain barrier collectively describes the properties of central nervous system (CNS) vasculature  which stringently regulate the movement of ions, molecules and cells between the blood and neural tissue. These  properties protect the CNS from toxins, pathogens and CNS immune surveillance, and provide the neural tissue  the  necessary  nutrients  for  proper  function.  The  vascular  endothelial  cells  of  the  CNS  confer  many  of  the  properties  of  the  blood-­brain  barrier,  they  form  paracellular  and  transcellular  barriers,  and  possess  distinct  transport properties that efflux potential toxins and deliver nutrients. Blood-­brain barrier dysfunction is observed  in a wide array of neurological diseases including epilepsy, multiple sclerosis, stroke, Parkinson’s Disease and  Alzheimer’s  Disease.  The objective  of this  study  is  to  identify  novel  genes  that  allow the blood-­brain barrier to  regulate the health and function of the CNS. We identified several genes highly enriched in CNS endothelial cells  which are involved in the synthesis and degradation of monoamine neurotransmitters, dopamine and serotonin.  Dopamine  and  serotonin  are  neuromodulators  as  they  potentiate  the  firing  rate  of  neurons.  Outside  of  the  synapse they function as traditional extracellular signaling molecules and hormones. Neural circuits incorporating  dopamine  and  serotonin  are  involved  in  learning,  reward,  movement  and  mood,  while  dysfunction  in  monoaminergic  systems  are  observed  in  a  host  of  neurological  diseases  including  Parkinson’s  Disease,  Alzheimer’s Disease, neuropathic pain and neuropsychiatric disorders. Metabolism of dopamine and serotonin  by brain endothelial cells could be involved in the many processes and behaviors regulated by these monoamine  neurotransmitters.  To determine  the functions of blood-­brain barrier  monoamine neurotransmitter metabolism,  we generated conditional endothelial-­specific knockouts of Ddc, MaoA and MaoB and examined the requirement  of these genes in behavior and the brain levels of dopamine and serotonin. Our preliminary studies suggest that  blood-­brain barrier monoamine metabolism regulates the levels of monoamines in a behavior context-­dependent  manner. We will use the conditional endothelial-­specific knockout mouse models to examine how the blood-­brain  barrier  regulates  behavior  responses  to  sensory  stimuli  and  determine  the  mechanisms  by  which  blood-­brain  barrier  monoamine  metabolism  regulates  monoamine  neurotransmitter  levels  and  behavior.  Lastly,  we  will  examine  if  brain  monoamine  signaling  is  altered  in  endothelial-­specific  knockouts  of  blood-­brain  barrier  monoamine metabolic genes.

术语血脑屏障共同描述了中枢神经系统（CNS）血管系统的特性， 它严格地调节血液和神经组织之间的离子、分子和细胞的运动。这些 保护中枢神经系统免受毒素、病原体和中枢神经系统免疫监视， 中枢神经系统的血管内皮细胞提供了许多必需的营养物质， 由于具有血脑屏障的特性，它们形成细胞旁和跨细胞屏障，并具有不同的 具有排出潜在毒素和输送营养物质的转运特性。 在广泛的神经系统疾病，包括癫痫，多发性硬化症，中风，帕金森病和 这项研究的目的是确定新的基因，使血脑屏障， 调节中枢神经系统的健康和功能。我们鉴定了几个在中枢神经系统内皮细胞中高度富集的基因 其参与单胺神经递质、多巴胺和血清素的合成和降解。 多巴胺和血清素是神经调质，因为它们增强神经元的放电率。 它们作为传统的细胞外信号分子和激素发挥作用。 多巴胺和5-羟色胺与学习、奖励、运动和情绪有关，而 单胺能系统在许多神经系统疾病中被观察到， 阿尔茨海默病、神经病理性疼痛和神经精神障碍。多巴胺和5-羟色胺的代谢 脑血管内皮细胞对这些单胺递质的依赖性可能参与这些单胺递质调节的许多过程和行为 为了确定血脑屏障单胺神经递质代谢的功能， 我们产生了Ddc、MaoA和MaoB的条件性内皮细胞特异性敲除， 这些基因在行为中的作用以及大脑中多巴胺和血清素的水平。我们的初步研究表明， 血脑屏障单胺代谢调节单胺水平的行为环境依赖性 我们将使用条件性内皮细胞特异性敲除小鼠模型来研究血脑屏障是如何被激活的。 屏障调节对感觉刺激的行为反应，并决定血脑屏障的机制。 屏障单胺代谢调节单胺神经递质水平和行为。最后，我们将 检查在内皮细胞特异性敲除血脑屏障中脑单胺信号是否改变 单胺代谢基因