Endothelial monoamine neurotransmitter metabolism at the blood-brain barrier

点击翻译按钮获取中文摘要

The term blood-­brain barrier collectively describes the properties of central nervous system (CNS) vasculature  which stringently regulate the movement of ions, molecules and cells between the blood and neural tissue. These  properties protect the CNS from toxins, pathogens and CNS immune surveillance, and provide the neural tissue  the  necessary  nutrients  for  proper  function.  The  vascular  endothelial  cells  of  the  CNS  confer  many  of  the  properties  of  the  blood-­brain  barrier,  they  form  paracellular  and  transcellular  barriers,  and  possess  distinct  transport properties that efflux potential toxins and deliver nutrients. Blood-­brain barrier dysfunction is observed  in a wide array of neurological diseases including epilepsy, multiple sclerosis, stroke, Parkinson’s Disease and  Alzheimer’s  Disease.  The objective  of this  study  is  to  identify  novel  genes  that  allow the blood-­brain barrier to  regulate the health and function of the CNS. We identified several genes highly enriched in CNS endothelial cells  which are involved in the synthesis and degradation of monoamine neurotransmitters, dopamine and serotonin.  Dopamine  and  serotonin  are  neuromodulators  as  they  potentiate  the  firing  rate  of  neurons.  Outside  of  the  synapse they function as traditional extracellular signaling molecules and hormones. Neural circuits incorporating  dopamine  and  serotonin  are  involved  in  learning,  reward,  movement  and  mood,  while  dysfunction  in  monoaminergic  systems  are  observed  in  a  host  of  neurological  diseases  including  Parkinson’s  Disease,  Alzheimer’s Disease, neuropathic pain and neuropsychiatric disorders. Metabolism of dopamine and serotonin  by brain endothelial cells could be involved in the many processes and behaviors regulated by these monoamine  neurotransmitters.  To determine  the functions of blood-­brain barrier  monoamine neurotransmitter metabolism,  we generated conditional endothelial-­specific knockouts of Ddc, MaoA and MaoB and examined the requirement  of these genes in behavior and the brain levels of dopamine and serotonin. Our preliminary studies suggest that  blood-­brain barrier monoamine metabolism regulates the levels of monoamines in a behavior context-­dependent  manner. We will use the conditional endothelial-­specific knockout mouse models to examine how the blood-­brain  barrier  regulates  behavior  responses  to  sensory  stimuli  and  determine  the  mechanisms  by  which  blood-­brain  barrier  monoamine  metabolism  regulates  monoamine  neurotransmitter  levels  and  behavior.  Lastly,  we  will  examine  if  brain  monoamine  signaling  is  altered  in  endothelial-­specific  knockouts  of  blood-­brain  barrier  monoamine metabolic genes.