Comparative Animal Models of Viral Hepatitis

项目摘要 动物病毒的研究对于了解基本的疾病机制至关重要，包括 相关人类病毒的起源和致病机制。 在这项提案中，两种马肝炎病毒将被 研究阐明病毒性肝炎的机制和免疫系统在病理学和病毒性肝炎中的作用。 间隙 非灵长类动物肝炎病毒（NPHV）是丙型肝炎病毒的近亲，马是其主要感染者， 主持人 马的NPHV和人的HCV之间的许多相似性已经得到证实， 包括肝嗜性、引起持续感染的能力、免疫应答的延迟发生， 肝酶轻度升高，分离株间差异较大。 马细小病毒性肝炎（EquineParvovirus-MalvovirusHepatitis，EqPV-DHH）是最近在一匹患有血清性肝炎的马中发现的， 被称为泰勒氏病，目前被认为是这种疾病的原因。 初步数据 证明马中EqPV-B19和人类细小病毒B19之间存在多种相似性， 在临床健康个体中的患病率，与暴发性肝炎同时发生的罕见但重要的相关性 血清转化，并在血清和组织中持续多年。 具体目标是开发基于分子和细胞生物学的系统来研究病毒中和，进入， 复制和病毒体生产，目的是促进预防传播的措施， 对这些新型病毒性肝炎病原体的分子病毒学有更深入的了解。 同时，在 将用NPHV和EqPV-BVH在马体内感染来阐明它们的嗜性、病程和结果。 感染、免疫反应和病理学。 总之，这些研究的结果有可能 改变我们对病毒性肝炎致病机制的理解，为 疫苗和/或治疗的发展，并彻底改变兽医医疗实践，以减少或 从马身上消灭泰勒病。 拟议的研究利用候选人作为大型动物内科医生的独特资格 位于兽医教学和研究机构内的专家。职业发展计划将包括 由高素质人员组成的团队提供指导，接受体外和体内特定技术的培训 病毒学和免疫学，并通过大学更广泛地接触病毒学和免疫学领域 课程、研讨会和期刊俱乐部。 候选人打算提交赠款，以获得进一步的联邦资金， 包括第二年的R21或R 03和最后一年的R 01，这将有助于实现 独立 这项工作将使候选人在马肝病学和病毒学方面发展利基 发病机制，这将有助于启动她进入学术教师的职业生涯作为兽医临床研究员。

PROJECT SUMMARY  The  study  of  animal  viruses  has  been  critical  for  understanding  basic  disease  mechanisms,  including  the  origin  and  pathogenesis  of  related  human  viruses.  In  this  proposal,  two  equine  hepatitis  viruses  will  be  studied  to  elucidate  mechanisms  of  viral  hepatitis  and  the  role  of  the  immune  system  in  pathology  and  viral  clearance.     Non-­primate hepacivirus (NPHV) is the closest relative of hepatitis C virus, and horses are the primary  host.  A  number  of  similarities  between  NPHV  in  horses  and  HCV  in  humans  have  been  demonstrated,  including liver tropism, the ability to cause persistent infection, delayed onset of immune responses coinciding  with mildly increased liver enzymes, and a relatively large diversity among isolates.   Equine  Parvovirus-­Hepatitis  (EqPV-­H)  was  recently  discovered  in  a  horse  with  serum  hepatitis,  also  known  as  Theiler’s  disease,  and  is  currently  considered  the  cause  of  that  disease.  Preliminary  data  demonstrate  multiple  similarities  between  EqPV-­H  in  horses  and  parvovirus  B19  in  humans,  including  high  prevalence  in  clinically  healthy  individuals,  rare  but  important  associations  with  fulminant  hepatitis  coincident  with seroconversion, and persistence in the serum and tissues for years.  Specific  aims  are  to  develop  molecular  and  cell-­based  systems  to  study  virus  neutralization,  entry,  replication,  and  virion  production,  with  the  goals  of  contributing  to  measures  preventing  transmission  and  obtaining  a  deeper  understanding  of  the  molecular  virology  of  these  new  viral  hepatitis  agents.  In  parallel,  in  vivo infections with NPHV and EqPV-­H in horses will be used to elucidate their tropism, course and outcome of  infection,  immune  responses,  and  pathology.  Together,  the  findings  of  these  studies  have  the  potential  to  transform  our  understanding  of  the  pathogenic  mechanisms  of  viral  hepatitis,  to  provide  a  model  system  for  vaccine  and/or  therapeutic  development,  and  to  revolutionize  veterinary  medical  practices  to  reduce  or  eliminate Theiler’s disease from horses.  The  proposed  studies  utilize  the  candidate’s  unique  qualifications  as  a  Large  Animal  Internal  Medicine  specialist  situated  within  a  veterinary  teaching  and  research  institution. Career  development  plans  will  include  mentoring from a team of highly qualified individuals, training in specific techniques of both in vitro and in vivo  virology  and  immunology,  and  broader  exposure  to  the  fields  of  virology  and  immunology  through  University  classes,  seminars  and  journal  clubs.  The  candidate  intends  to  submit  grants  for  further  federal  funding,  including  an  R21  or  R03  in  the  second  year  and  an  R01  in  the  final  year,  which  will  serve  to  achieve  independence.  This  work  will  allow  the  candidate  to  develop  a  niche  in  equine  hepatology  and  viral  pathogenesis that will serve to launch her into an academic faculty career as a veterinary clinician researcher.