Comparative Animal Models of Viral Hepatitis

点击翻译按钮获取中文摘要

PROJECT SUMMARY  The  study  of  animal  viruses  has  been  critical  for  understanding  basic  disease  mechanisms,  including  the  origin  and  pathogenesis  of  related  human  viruses.  In  this  proposal,  two  equine  hepatitis  viruses  will  be  studied  to  elucidate  mechanisms  of  viral  hepatitis  and  the  role  of  the  immune  system  in  pathology  and  viral  clearance.     Non-­primate hepacivirus (NPHV) is the closest relative of hepatitis C virus, and horses are the primary  host.  A  number  of  similarities  between  NPHV  in  horses  and  HCV  in  humans  have  been  demonstrated,  including liver tropism, the ability to cause persistent infection, delayed onset of immune responses coinciding  with mildly increased liver enzymes, and a relatively large diversity among isolates.   Equine  Parvovirus-­Hepatitis  (EqPV-­H)  was  recently  discovered  in  a  horse  with  serum  hepatitis,  also  known  as  Theiler’s  disease,  and  is  currently  considered  the  cause  of  that  disease.  Preliminary  data  demonstrate  multiple  similarities  between  EqPV-­H  in  horses  and  parvovirus  B19  in  humans,  including  high  prevalence  in  clinically  healthy  individuals,  rare  but  important  associations  with  fulminant  hepatitis  coincident  with seroconversion, and persistence in the serum and tissues for years.  Specific  aims  are  to  develop  molecular  and  cell-­based  systems  to  study  virus  neutralization,  entry,  replication,  and  virion  production,  with  the  goals  of  contributing  to  measures  preventing  transmission  and  obtaining  a  deeper  understanding  of  the  molecular  virology  of  these  new  viral  hepatitis  agents.  In  parallel,  in  vivo infections with NPHV and EqPV-­H in horses will be used to elucidate their tropism, course and outcome of  infection,  immune  responses,  and  pathology.  Together,  the  findings  of  these  studies  have  the  potential  to  transform  our  understanding  of  the  pathogenic  mechanisms  of  viral  hepatitis,  to  provide  a  model  system  for  vaccine  and/or  therapeutic  development,  and  to  revolutionize  veterinary  medical  practices  to  reduce  or  eliminate Theiler’s disease from horses.  The  proposed  studies  utilize  the  candidate’s  unique  qualifications  as  a  Large  Animal  Internal  Medicine  specialist  situated  within  a  veterinary  teaching  and  research  institution. Career  development  plans  will  include  mentoring from a team of highly qualified individuals, training in specific techniques of both in vitro and in vivo  virology  and  immunology,  and  broader  exposure  to  the  fields  of  virology  and  immunology  through  University  classes,  seminars  and  journal  clubs.  The  candidate  intends  to  submit  grants  for  further  federal  funding,  including  an  R21  or  R03  in  the  second  year  and  an  R01  in  the  final  year,  which  will  serve  to  achieve  independence.  This  work  will  allow  the  candidate  to  develop  a  niche  in  equine  hepatology  and  viral  pathogenesis that will serve to launch her into an academic faculty career as a veterinary clinician researcher.