Modulating selective autophagy to modify Huntington's disease

调节选择性自噬以改变亨廷顿病

基本信息

批准号：
10621756
负责人：
Ai Yamamoto
金额：
$ 41.54万
依托单位：
COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2012
资助国家：
美国
起止时间：
2012-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Although a common theme across adult onset neurodegenerative diseases, the pathogenic role of aggregated proteins is a continuous topic of debate. For the incurable familial neurodegenerative disorder Huntington's disease (HD), resolving the accumulation of mutant huntingtin (Htt) (neuronal or cytoplasmic) is highly correlated with favorable therapeutic outcomes. Whether targeting aggregate clearance per se is beneficial, however, has remained unclear. We have previously identified a pathway by which aggregated proteins are selectively eliminated by the lysosome-mediated pathway macroautophagy. We found that the protein Alfy is central for the selective turnover of aggregates in cell based systems. During the previous funding period, we used a mouse genetics and cell biology to determine that Alfy is indeed essential turnover of aggregated proteins in adult brain, and diminishing Alfy levels in vivo modifies disease onset. In this renewal application, we will use genetic and molecular based approaches to determine if augmenting Alfy levels promotes the elimination of aggregated nuclear and cytoplasmic proteins, the mechanism by which a genetic variant of Alfy might delay the age of onset of MD, and the molecular mechanism by which Alfy permits aggregate clearance. .

项目摘要尽管神经退行性疾病的共同主题，但聚集的致病作用蛋白质是辩论的连续主题。对于无法治愈的家族性神经退行性疾病亨廷顿疾病（HD），解决突变体亨廷汀（HTT）（神经元或细胞质）的积累高度相关具有良好的治疗结果。然而，针对骨料清除本身是否有益仍然不清楚。我们以前已经确定了汇总蛋白有选择性的途径被溶酶体介导的途径大量自噬所消除。我们发现蛋白质Alfy是中心的基于细胞系统中聚集体的选择性营业额。在上一个资金期间，我们使用了鼠标遗传学和细胞生物学以确定ALFY确实是成人大脑中综合蛋白的必不可少的，体内的ALFY水平降低会改变疾病的发作。在此续签应用中，我们将使用遗传和基于分子的方法来确定增加ALFY水平是否促进了消除聚合核和细胞质蛋白，ALFY遗传变异的机制可能会延迟发作的年龄 MD和ALFY允许骨料清除的分子机制。。

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A genome-wide CRISPR screen identifies WDFY3 as a regulator of macrophage efferocytosis.

DOI：
10.1038/s41467-022-35604-8
发表时间：
2022-12-24
期刊：
NATURE COMMUNICATIONS
影响因子：
16.6
作者：
Shi, Jianting;Wu, Xun;Wang, Ziyi;Li, Fang;Meng, Yujiao;Moore, Rebecca M.;Cui, Jian;Xue, Chenyi;Croce, Katherine R.;Yurdagul, Arif, Jr.;Doench, John G.;Li, Wei;Zarbalis, Konstantinos S.;Tabas, Ira;Yamamoto, Ai;Zhang, Hanrui
通讯作者：
Zhang, Hanrui

Modulating macroautophagy: a neuronal perspective.

DOI：
10.4155/fmc.12.112
发表时间：
2012-09
期刊：
Future medicinal chemistry
影响因子：
4.2
作者：
Johnson CW;Melia TJ;Yamamoto A
通讯作者：
Yamamoto A

Lipidation of the LC3/GABARAP family of autophagy proteins relies on a membrane-curvature-sensing domain in Atg3.

DOI：
10.1038/ncb2940
发表时间：
2014-05
期刊：
Nature cell biology
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：

Examining aggregates through the eyes of WDFY3/Alfy.

通过 WDFY3/Alfy 的视角检查聚合。

DOI：
10.1080/15548627.2020.1739448
发表时间：
2020
期刊：
Autophagy
影响因子：
13.3
作者：
Fox,Leora;Yamamoto,Ai
通讯作者：
Yamamoto,Ai

A time course analysis of the electrophysiological properties of neurons differentiated from human induced pluripotent stem cells (iPSCs).

DOI：
10.1371/journal.pone.0103418
发表时间：
2014
期刊：
PloS one
影响因子：
3.7
作者：
Prè D;Nestor MW;Sproul AA;Jacob S;Koppensteiner P;Chinchalongporn V;Zimmer M;Yamamoto A;Noggle SA;Arancio O
通讯作者：
Arancio O