Nutrient-sensor O-GlcNAc Transferase Regulation of Autophagy in Homeostatis of Pancreatic Beta-cell Mass and Function

营养传感器 O-GlcNAc 转移酶对胰腺 β 细胞质量和功能稳态中自噬的调节

基本信息

  • 批准号:
    10907874
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-08 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT O-GlcNAc transferase (OGT) is a nutrient and stress sensor protein highly expressed in pancreatic β-cells. This enzyme exclusively catalyzes the post-translational glycosylation of target cytosolic and nucleic proteins (O- GlcNAcylation). β-cell OGT knockout mice develop severe diabetic phenotype, suggesting that OGT is crucial in shaping glucose homeostasis. The long-term goal of this research is to understand the mechanisms of how protein O-GlcNAcylation shape β-cell health and function. O-GlcNAcylation, mTORC1 and AMPK signaling are dysregulated in many diseases including Type 2 diabetes. Although we have made advancements in our understanding of the roles of nutrient sensor proteins mTORC1, AMPK, and OGT by studying them independently, how they crosstalk in vivo is largely unknown. Our research work for the past six years reveal that OGT promotes optimal β-cell health through its ability to sense nutrient levels and orchestrate a cohesive cellular response to maintain β-cell mass and elicit sufficient insulin release. In this current proposal, we will test the main hypothesis that OGT elicits crosstalk with mTORC1 and AMPK, and their downstream target ULK, to negatively regulate autophagy to maintain β-cell mass and function homeostasis. Diabetes is associated with dysregulated autophagy in β-cells and interventions ameliorating autophagy homeostasis could be beneficial in reducing functional impairments in islets caused by glucolipotoxicity. We will leverage innovative in vivo models with increased or reduced function of OGT, mTORC1, AMPK, and ULK to test the crosstalk among these nutrient-sensor proteins regulating autophagy-dependent β-cell function and mitochondrial homeostasis. Specific Aim 1: To delineate molecular mechanisms through which OGT regulates mTORC1 signaling in β-cells. Specific Aim 2: To delineate the role of OGT on autophagy in β- cells. This new proposal is innovative because there are currently no studies linking OGT and mTORC1 crosstalk in pancreatic islets and their regulation of autophagy-dependent β-cell mass and insulin secretion. A greater understanding of the complex interactions between major nutrient and stress sensors OGT, mTOR and AMPK signaling is critical in optimizing β-cell health. Our results will reveal the central function of OGT as a master orchestrator of nutrient signaling pathways in β-cells that may be valuable targets for β-cells preservation, providing new therapeutic models for treating patients with diabetes.
项目摘要/摘要 O-谷氨酸氨基转移酶是一种在胰腺β细胞中高表达的营养和应激敏感蛋白。这 该酶专一催化目标胞浆蛋白和核蛋白(O- GlcN酰化)。β-细胞OGT基因敲除小鼠出现严重的糖尿病表型,表明OGT在 塑造血糖动态平衡。这项研究的长期目标是了解 蛋白质O-GlcN酰化形成β-细胞健康和功能。O-GlcN酰化、mTORC1和AMPK信号转导 在包括2型糖尿病在内的许多疾病中调节失调。尽管我们在我们的 通过对营养感受器蛋白mTORC1、AMPK和OGT的研究来理解它们的作用 单独来说,它们在体内是如何串扰的在很大程度上是未知的。我们过去六年的研究工作揭示了 OGT通过其感知营养水平和协调凝聚力的能力促进β细胞的最佳健康 维持β细胞质量和诱导足够的胰岛素释放的细胞反应。在目前的提案中,我们将 验证OGT与mTORC1和AMPK及其下游引起串扰的主要假设 靶向ULK,负向调节自噬,维持β细胞质量和功能稳态。糖尿病 与β细胞中失调的自噬和改善自噬内稳态的干预有关 可能有益于减少由糖毒性引起的胰岛功能损害。我们将利用 具有OGT、mTORC1、AMPK和ULK功能增加或减少的创新体内模型,以测试 这些营养感受器蛋白之间的串扰调节自噬依赖的β细胞功能和 线粒体动态平衡。具体目标1:描述OGT通过 调节β细胞中的mTORC1信号转导。具体目标2:描述OGT在β自噬中的作用 细胞。这一新提议是创新的,因为目前还没有将OGT和mTORC1联系起来的研究 胰岛中的串扰及其对依赖自噬的β细胞团和胰岛素分泌的调节。一个 更好地理解主要营养和胁迫传感器之间的复杂相互作用OGT、mTOR和 AMPK信号在优化β细胞健康方面至关重要。我们的结果将揭示OGT作为一种 β细胞中营养信号通路的主要协调者,这些信号通路可能是β细胞保存的有价值的目标, 为糖尿病患者的治疗提供新的治疗模式。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Emilyn Alejandro其他文献

Emilyn Alejandro的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Emilyn Alejandro', 18)}}的其他基金

Placental Insulin Signaling and mTOR Nutrient-Sensing Programming of Offspring Metabolic Health
胎盘胰岛素信号传导和 mTOR 营养感应编程对后代代谢健康的影响
  • 批准号:
    10679756
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Placental Insulin Signaling and mTOR Nutrient-Sensing Programming of Offspring Metabolic Health
胎盘胰岛素信号传导和 mTOR 营养感应编程对后代代谢健康的影响
  • 批准号:
    10625938
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Innate Immune Complement System and Developmental Programming of Functional β Cell Mass
先天免疫补体系统和功能性β细胞群的发育编程
  • 批准号:
    10194574
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
The role of O-linked N-Acetylglucosamine Homeostasis in Pancreatic Beta-cell Development and Function
O-连接的 N-乙酰氨基葡萄糖稳态在胰腺 β 细胞发育和功能中的作用
  • 批准号:
    10406255
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
The role of O-linked N-Acetylglucosamine Homeostasis in Pancreatic Beta-cell Development and Function
O-连接的 N-乙酰氨基葡萄糖稳态在胰腺 β 细胞发育和功能中的作用
  • 批准号:
    10158468
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
The role of O-linked N-Acetylglucosamine Homeostasis in Pancreatic Beta-cell Development and Function
O-连接的 N-乙酰氨基葡萄糖稳态在胰腺 β 细胞发育和功能中的作用
  • 批准号:
    9922900
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
O-linked-N-acetylglucosamine Post-translational Modification in Pancreatic Beta-cells Regulating ER Stress and Mitochondrial Function
胰腺β细胞中的O-连接-N-乙酰氨基葡萄糖翻译后修饰调节内质网应激和线粒体功能
  • 批准号:
    9387765
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Mechanisms of Developmental Programing of beta-cell Susceptibility to Glucolipotoxicity
β细胞对糖脂毒性敏感性的发育规划机制
  • 批准号:
    9285779
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Mechanisms of Developmental Programing of beta-cell Susceptibility to Glucolipotoxicity
β细胞对糖脂毒性敏感性的发育规划机制
  • 批准号:
    8804376
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Mechanisms of Developmental Programing of beta-cell Susceptibility to Glucolipotoxicity
β细胞对糖脂毒性敏感性的发育规划机制
  • 批准号:
    9176214
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:

相似海外基金

Pharmacological targeting of AMP-activated protein kinase for immune cell regulation in Type 1 Diabetes
AMP 激活蛋白激酶对 1 型糖尿病免疫细胞调节的药理学靶向
  • 批准号:
    2867610
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Studentship
Establishing AMP-activated protein kinase as a regulator of adipose stem cell plasticity and function in health and disease
建立 AMP 激活蛋白激酶作为脂肪干细胞可塑性和健康和疾病功能的调节剂
  • 批准号:
    BB/W009633/1
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Fellowship
Determining the role of AMP-activated protein kinase in the integration of skeletal muscle metabolism and circadian biology
确定 AMP 激活蛋白激酶在骨骼肌代谢和昼夜节律生物学整合中的作用
  • 批准号:
    532989-2019
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Postdoctoral Fellowships
Metabolic control of integrin membrane traffic by AMP-activated protein kinase controls cell migration.
AMP 激活的蛋白激酶对整合素膜运输的代谢控制控制着细胞迁移。
  • 批准号:
    459043
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Studentship Programs
Determining the role of AMP-activated protein kinase in the integration of skeletal muscle metabolism and circadian biology
确定 AMP 激活蛋白激酶在骨骼肌代谢和昼夜节律生物学整合中的作用
  • 批准号:
    532989-2019
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Postdoctoral Fellowships
The Role of AMP-activated Protein Kinase in GVHD-causing T Cells
AMP 激活的蛋白激酶在引起 GVHD 的 T 细胞中的作用
  • 批准号:
    10561642
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Determining the role of AMP-activated protein kinase in the integration of skeletal muscle metabolism and circadian biology
确定 AMP 激活蛋白激酶在骨骼肌代谢和昼夜节律生物学整合中的作用
  • 批准号:
    532989-2019
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Postdoctoral Fellowships
Treating Diabetic Inflammation using AMP-Activated Protein Kinase Activators
使用 AMP 激活的蛋白激酶激活剂治疗糖尿病炎症
  • 批准号:
    2243045
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Studentship
The Role of AMP-activated Protein Kinase in GVHD-causing T Cells
AMP 激活的蛋白激酶在引起 GVHD 的 T 细胞中的作用
  • 批准号:
    10359032
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
Investigating the therapeutic potential of AMP-activated protein kinase in myotonic dystrophy type 1
研究 AMP 激活蛋白激酶在 1 型强直性肌营养不良中的治疗潜力
  • 批准号:
    428988
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 23.25万
  • 项目类别:
    Studentship Programs
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了