Project 1: Locating General Anesthetic Binding Sites in GABAA & Acetylcholine Rec

项目 1:定位 GABAA 中的全身麻醉结合位点

基本信息

  • 批准号:
    7777109
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2014-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

LOCATING GENERAL ANESTHETIC BINDING SITES IN GABAA AND ACETYLCHOLINE RECEPTORS Our goal is to determine the number and location of the binding sites for general anesthetics in GABAARS, a major site of action of a structurally diverse group of general anesthetics used clinically, and to compare them with their binding sites in nicotinic acetylcholine receptors (AcChoRs), receptors that are both members of the "Cys-loop" superfamily of neurotransmitter-gated ion channels. Most anesthetics potentiate the action of GABA at the inhibitory GABAA receptors, while they inhibit the excitatory AcChoRs in brain and skeletal muscle. Within a single receptor multiple potential anesthetic binding sites are present in the pockets that exist within receptor subunits and at subunit interfaces, including the ion channel. It is our hypothesis that each anesthetic, depending on structural class, will interact preferentially with different receptor sites. An improved understanding of the diversity of general anesthetic binding sites within neurotransmitter-gated ion channels will allow for the design of safer anesthetic agents. We propose to use photoaffinity labeling and protein chemistry techniques to identify the binding sites for photoreactive aliphatic alcohols and analogs of etomidate, propofol, and barbiturates in GABAARS isolated from detergent extracts of bovine brain and cultured cells, in neuronal a4p2 AcChoRs isolated from cultured cells, and in muscle-type AcChoRs in nicotinic postsynaptic membranes isolated from Torpedo electric organ. We will determine whether a single anesthetic binding site in a GABAAR (or AcChoR) can be occupied by drugs that, depending on structure, act as potentiators or inhibitors. These photoaffinity labeling studies make use of the Synthetic Chemistry, Protein Chemistry and Protein Production Cores. Our structural studies are complementary to the time- resolved photolabeling studies in (Miller/Raines Project) and to the mutational analyses (Forman Project) designed to determine whether the sites we identify are sites of functional potentiation or inhibition. RELEVANCE (See instructions): GABAARS in the brain are a major site of action of many clinically used anesthetics of diverse chemical structure, but the number and location of anesthetic binding sites within GABAARS or in the structurally related nicotinic acetylcholine receptors remains unknown. Identification of these sites will contribute to the development of anesthetics with greater selectivity and fewer side-effects.
在GABAA和乙酰胆碱受体中定位一般麻醉结合位点 我们的目标是确定Gabaars中大麻醉的绑定位点的数量和位置, 在临床上使用的结构多样化的一般麻醉剂组的主要作用部位,并比较 它们与烟碱乙酰胆碱受体(ACCHOR)中的结合位点,都是成员 神经递质门控离子通道的“ Cys-loop”超家族。大多数麻醉剂增强了动作 抑制性GABAA受体处的GABA,而它们抑制了大脑和骨骼中的兴奋性过滤器 肌肉。在单个受体中,有多个潜在的麻醉结合位点存在于口袋中 存在于受体亚基和亚基界面中,包括离子通道。我们的假设是 每个麻醉剂,取决于结构类别,都将优先与不同的受体位点相互作用。一个 改善了对神经递质门控离子中全一麻醉结合位点多样性的了解 通道将允许设计更安全的麻醉剂。我们建议使用光性标签和 蛋白质化学技术以识别光电反应性脂肪醇和类似物的结合位点 在从牛脑的洗涤剂提取物中分离出的Gabaars中的依托托词,丙泊酚和巴贝苯甲酸盐 培养的细胞,在从培养细胞中分离出的神经元A4P2过敏室中,以及在肌肉型过孔中 从鱼雷电器官中分离出的烟碱后膜。我们将确定是否一个 Gabaar(或Acchor)中的麻醉结合位点可以被药物占据,这些药物取决于结构,ACT 作为增强剂或抑制剂。这些光性标记研究利用合成化学, 蛋白质化学和蛋白质生产核心。我们的结构研究与时间互补 已解决(Miller/Raines项目)和突变分析(Forman Project)中解决的光标记研究 旨在确定我们确定的位点是功能增强或抑制的位点。 相关性(请参阅说明): 大脑中的Gabaars是许多临床使用的多种化学药品麻醉药的主要作用部位 结构,但在加巴人或结构上的麻醉结合位点的数量和位置 相关的烟碱乙酰胆碱受体仍然未知。这些站点的识别将有助于 发育具有更大的选择性和更少的副作用的麻醉药。

项目成果

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