CD40-Induced TCR Revision: A Mechanism for Autoimmunity

CD40 诱导的 TCR 修正:自身免疫机制

基本信息

  • 批准号:
    8113290
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.29万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-08-01 至 2013-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The goals of this application are to address the development of CD40+ T cells, the role that CD40 plays in T cell receptor (TCR) revision and how induced TCR revision impacts autoimmunity. CD40 has a direct role in autoimmune diseases including type 1 diabetes (T1D). We discovered that a unique subset of effector T cells, described as CD4loCD40+, are highly pathogenic in T1 D. CD40 is present on diabetogenic T cell clones and primary CD4loCD40+ T cells expand concurrently with insulitis in NOD mice. Importantly, CD4loCD40+ T cells readily transfer T1D to NOD.scid recipients. Mechanistically, CD40 induces the RAG1/RAG2 recombination machinery in T cells. Following that induction, TCR revision, induced alteration of TCR expression, occurs. Some revised primary T cells were found to be highly pathogenic. However, CD40 induced TCR revision could serve as a functional tolerance mechanism of established diabetogenic T cell clones. Specifically, CD40 engaging the diabetogenic T cell clone BDC2.5 severely ablated disease transfer ability of the clone. We showed that blocking CD40 - CD154 (the ligand for CD40) interaction in NOD mice at 3-weeks of age prevents not only T1D onset, but prevents expansion of CD4loCD40+, autoaggressive cells. In this application we will explore how CD40 affects the unique T cell population. Our hypothesis is that TCR revision directly impacts T cell tolerance. Specific Aim #1: Do CD4loCD40+ T cells comprise a unique T cell subset or represent a transient activation state within T cells? If CD40 is induced on T cells are there differences in those T cells compared to the intrinsic CD40 T cell subset? We plan experiments to address this central concern. Specific Aim #2: How does CD40 engagement affect TCR revision in CD4loCD40+ T cells? Are there differences in response to CD40 engagement between autoimmune and non-autoimmune conditions? We will explore RAG1 and RAG2 induction, kinetics of TCR revision and how different sources of CD154 in autoimmune versus non-autoimmune mice affect this process. Specific Aim #3: How does CD40 engagement affect T cell antigen specificity? We will explore how induced TCR revision affects T cell antigen specificity using in vitro and in vivo models. These proposed studies address not only the development of potential autoaggressive T cells but will provide important information as to whether induced TCR revision is pathogenic or tolerogenic.
描述(由申请人提供):本申请的目标是解决 CD40+ T 细胞的发育、CD40 在 T 细胞受体 (TCR) 修正中的作用以及诱导的 TCR 修正如何影响自身免疫。 CD40 在包括 1 型糖尿病 (T1D) 在内的自身免疫性疾病中具有直接作用。我们发现效应 T 细胞的一个独特子集(被描述为 CD4loCD40+)在 T1 D 中具有高致病性。CD40 存在于致糖尿病 T 细胞克隆上,并且原代 CD4loCD40+ T 细胞在 NOD 小鼠中与胰岛炎同时扩增。重要的是,CD4loCD40+T细胞很容易将T1D转移给NOD.scid受体。从机制上讲,CD40 诱导 T 细胞中的 RAG1/RAG2 重组机制。诱导后,TCR 修正(TCR 表达的诱导改变)发生。一些修改后的原代 T 细胞被发现具有高致病性。然而,CD40 诱导的 TCR 修正可以作为已建立的糖尿病 T 细胞克隆的功能耐受机制。具体来说,CD40 与致糖尿病 T 细胞克隆 BDC2.5 结合,严重削弱了该克隆的疾病转移能力。我们发现,在 3 周龄的 NOD 小鼠中阻断 CD40 - CD154(CD40 的配体)相互作用不仅可以防止 T1D 发作,还可以防止 CD4loCD40+ 自身攻击性细胞的扩增。在此应用中,我们将探讨 CD40 如何影响独特的 T 细胞群。我们的假设是 TCR 修订直接影响 T 细胞耐受性。具体目标#1:CD4loCD40+ T 细胞是否包含独特的 T 细胞亚群或代表 T 细胞内的瞬时激活状态?如果 CD40 在 T 细胞上被诱导,这些 T 细胞与内在的 CD40 T 细胞亚群相比是否存在差异?我们计划进行实验来解决这个核心问题。具体目标#2:CD40 参与如何影响 CD4loCD40+ T 细胞中的 TCR 修正?自身免疫性疾病和非自身免疫性疾病对 CD40 参与的反应是否存在差异?我们将探讨 RAG1 和 RAG2 的诱导、TCR 修正的动力学以及自身免疫小鼠与非自身免疫小鼠中不同来源的 CD154 如何影响这一过程。具体目标#3:CD40 结合如何影响 T 细胞抗原特异性?我们将使用体外和体内模型探索诱导 TCR 修正如何影响 T 细胞抗原特异性。这些拟议的研究不仅涉及潜在的自身攻击性 T 细胞的发育,还将提供关于诱导 TCR 修正是否致病或耐受的重要信息。

项目成果

期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
An alternative role for Foxp3 as an effector T cell regulator controlled through CD40.
Foxp3 的另一个角色是通过 CD40 控制的效应 T 细胞调节剂。
  • DOI:
    10.4049/jimmunol.1300625
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Vaitaitis,GiselaM;Carter,JessicaR;Waid,DanM;Olmstead,MichaelH;WagnerJr,DavidH
  • 通讯作者:
    WagnerJr,DavidH
CD40 interacts directly with RAG1 and RAG2 in autoaggressive T cells and Fas prevents CD40-induced RAG expression.
Galectin-9 controls CD40 signaling through a Tim-3 independent mechanism and redirects the cytokine profile of pathogenic T cells in autoimmunity.
  • DOI:
    10.1371/journal.pone.0038708
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Vaitaitis GM;Wagner DH Jr
  • 通讯作者:
    Wagner DH Jr
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David H. Wagner其他文献

The co-evolution of our understanding of CD40 and inflammation
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.2
  • 作者:
    David H. Wagner
  • 通讯作者:
    David H. Wagner
Of the multiple mechanisms leading to type 1 diabetes, T cell receptor revision may play a prominent role (is type 1 diabetes more than a single disease?)
在导致 1 型糖尿病的多种机制中,T 细胞受体修改可能发挥着重要作用(1 型糖尿病不仅仅是一种疾病吗?)
Errors in the Choice of Abdominal Wall Incisions and in Their Closure
  • DOI:
    10.1016/s0039-6109(16)35393-2
  • 发表时间:
    1958-02-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
  • 作者:
    David H. Wagner
  • 通讯作者:
    David H. Wagner
Arterial thrombosis in the newborn infant
  • DOI:
    10.1016/s0022-3476(50)80031-8
  • 发表时间:
    1950-08-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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    2022
  • 资助金额:
    $ 27.29万
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    2013
  • 资助金额:
    $ 27.29万
  • 项目类别:
CD40-Induced TCR Revision: A Mechanism for Autoimmunity
CD40 诱导的 TCR 修正:自身免疫机制
  • 批准号:
    8000721
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 27.29万
  • 项目类别:
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CD40 诱导的 TCR 修正:自身免疫机制
  • 批准号:
    7771490
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 27.29万
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    2007
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  • 批准号:
    7655274
  • 财政年份:
    2007
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    $ 27.29万
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    2007
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  • 资助金额:
    $ 27.29万
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知道了