Mapping and controlling gene expression in inhibitory interneurons mammals

哺乳动物抑制性中间神经元基因表达的绘制和控制

• 批准号: 9214089
• 负责人: GORDON J FISHELL
• 金额: $ 112.47万
• 依托单位: NEW YORK UNIVERSITY SCHOOL OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2016-09-16 至 2017-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9214089
• 关键词: Adenine; Animal Model; Anxiety; Autistic Disorder; Boxing; Brain; Callithrix; Cells; Chimeric Proteins; DNA; Data; Data Set; Defect; Development; Disease; Enhancers; Epigenetic Process; Epilepsy; Etiology; Functional disorder; Gene Expression; Genes; Genetic; Genetic Enhancer Element; Genomic DNA; Goals; Human; Interneurons; Investigation; Knowledge; Label; Learning; Link; Macaca; Mammals; Maps; Mediating; Methodology; Methods; Methyltransferase; Modification; Morphology; Mus; Neurons; Physiological; Play; Population; Prosencephalon; Rattus; Recombinant adeno-associated virus (rAAV); Regulatory Element; Role; Schizophrenia; Series; Specificity; Subgroup; Target Populations; Techniques; Technology; Testing; Therapeutic; Time; Transgenic Animals; Transgenic Organisms; Viral; Viral Vector; Virus; base; cell type; clinically relevant; developmental plasticity; epigenomics; experience; innovation; nervous system disorder; neurochemistry; neuronal circuitry; nonhuman primate; novel; novel strategies; prediction algorithm; progenitor; programs; research study; tool; transcriptome; transcriptomics

Project Summary:    Fundamental  to  furthering  our  understanding  of  the  brain  is  the  ability  to  longitudinally  track  changes  in  gene  expression  over  time  in  different  contexts  (e.g.  development  or  learning) (Aim 1) and to develop methods to target and manipulate specific neuronal cell  types regardless of species (Aim 2).  This proposal is aimed at achieving these goals in  both  genetically  amenable  and  non-­amenable  species.  While  we  anticipate  that  the  methodologies  we  will  develop  will  be  broadly  useful  in  a  multitude  of  contexts,  we  will  leverage  our  experience  and  knowledge  of  the  specification  and  development  of  interneurons  as  a  means  to  validate  our  approaches.  Forebrain  interneurons  are  a  particularly  robust  context  to  develop  these  methods  because  the  circuits  interneurons  contribute  to  during  development  are  both  dynamic  and  transient.  This  makes  them  a  particularly attractive target for exploring longitudinal gene expression (Aim 1).  This will  be  achieved  using  a  modification  of  the  DamID  method,  which  we  have  redesigned  to  make inducible at particular developmental timepoints. Moreover, the diversity within this  population  is  considerable,  making  them  an  ideal  target  for  exploring  methods  to  efficiently target subpopulations without the need for transgenic tools (Aim 2). In this aim  we  will  leverage  transcriptome  data  sets,  including  data  produced  in  Aim1.    Utilizing  a  computational  program  identify  enhancer  elements  for  mediating  directed  gene  expression in rAAVs.  Viruses produced in this aim will be validated for use in mice and  less genetically amenable species, including non-­human primates.

项目摘要：报告 -- 要想进一步加深我们对大脑的理解，最根本的是要有纵向观察的能力。 跟踪基因的表达随时间的变化，在不同的环境中(例如，开发)的变化 学习)和研究开发新的方法来寻找靶向细胞，并操纵特定的神经元干细胞。 类型不分物种类别(目标2)。这项新提案的目的是为了更好地实现这些目标。 这两个物种在基因上都是听话的，也都是不听话的。虽然我们可以预料到未来会出现这种情况。 我们不会开发的方法，也不会在众多的环境中被广泛使用，我们会这样做。 利用我们的技术经验和技术规范知识和技术开发经验。 中间神经元作为一种手段，可以更好地验证我们的研究方法。前脑和中间神经元是一种工具。 尤其是强大的环境需要更好地开发这些新方法，因为这些方法是由神经元之间的电路组成的。 在发展过程中为企业做出贡献既是动态的，也是短暂的。这一点使它们成为一种挑战。 特别是有吸引力的目标是进一步探索基因的纵向表达(Aim-1)。 我们可以通过使用对DAMID方法的一个新的修改版本来实现，我们可以重新设计它来实现。 使其在特定的发展时间点具有诱导性。此外，在此范围内实现全球多样性。 人口数量是相当可观的，这使它们成为探索可持续发展方法的理想目标。 有效地瞄准目标亚群，而不需要更多转基因生物工具(目标2)。为了实现这一目标，目标是： 我们还将利用转录组数据集，包括在Aim1中生成的数据。我们正在利用这些数据。 计算程序确定用于调节定向基因突变的增强子和元件 在rAAVs中的表达。在本研究中产生的病毒将无法在小鼠和其他动物身上验证是否可以使用。 在遗传上不太容易接受的物种，包括非人类和灵长类动物。