Convergence of CREB and MYC Pathways in Oncogenesis.
CREB 和 MYC 通路在肿瘤发生中的融合。
基本信息
- 批准号:9128558
- 负责人:
- 金额:$ 24.9万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2014
- 资助国家:美国
- 起止时间:2014-09-22 至 2018-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Acute Myelocytic LeukemiaAssesAutomobile DrivingB-Cell DevelopmentB-Cell LymphomasB-LymphocytesBindingBreastBronchiC-terminalCREB1 geneCause of DeathCell SurvivalCell divisionCervix UteriCessation of lifeCharacteristicsChromosomal translocationComplexCutaneousCyclic AMP Response ElementDataDevelopmentDimerizationE-Box ElementsEventFamily memberFoundationsGene ActivationGene ExpressionGene TargetingGenesGenetic TranscriptionGenetic studyGoalsHumanIndiumInsulin ReceptorInsulin-Like Growth Factor IInsulin-Like-Growth Factor I ReceptorLinkLungLung AdenocarcinomaLung LymphomaLymphomaLymphomagenesisMLL/ELLMaintenanceMalignant NeoplasmsMammalian CellMediatingMentorsMessenger RNAMetastatic CarcinomaModelingMolecularMusN-terminalNew AgentsOncogenesParentsPathway interactionsPremalignantProcessPromoter RegionsProstate AdenocarcinomaProto-Oncogene Proteins c-mycRecurrenceRegulationResearchResearch Project GrantsResponse ElementsRoleSalivary GlandsSignal TransductionSiteSweat GlandsT-Cell LymphomaTechnologyTestingThyroid GlandTrainingTranscription CoactivatorTranscriptional RegulationTransgenic MiceTumor Suppressor ProteinsUnited Statesautocrinebasecancer preventioncancer therapycell growthcell transformationchromatin immunoprecipitationgenetic approachin vivoinnovationleukemialeukemia/lymphomalung tumorigenesismalignant statemetaplastic cell transformationmouse modelnew technologypromoterreceptorscreeningtooltranscription factortumortumorigenesis
项目摘要
ABSTRACT
Tumorigenesis is a complex, multigenic process that leads to cell transformation and ultimately to the
development of malignancy. Defining the molecular events that initiate and drive oncogenesis, and those that
are required to maintain the malignant state, remain a formidable task. As a discovery tool to interrogate
transcriptional networks involved in cancer, I have developed, tested and validated an innovative mammalian
cell-based screening technology that allows one to define functional interactions between oncogenes or tumor
suppressors and proteins implicated in transcriptional control. This technology allows one to integrate gene
expression data with transcription factor activity, by defining the upstream transcriptional regulators responsible
for gene activation. In applying this new technology, I identified a functional interaction between the
oncoprotein CRTC1/MAML2, which is generated by the recurrent t(11;19)(q21;p13.1) chromosomal
translocation that fuses the CREB coactivator CRTC1 to the NOTCH coactivator MAML2, and the oncogene
MYC. Further, my Preliminary Studies strongly suggest that the CRTC1/MAML2 oncoprotein hijacks the Myc
network to drive cell transformation and tumorigenesis. These findings challenge the existing paradigm that
chimeric oncoproteins display functional characteristics related solely to their constituent parent molecules.
Given these findings, I hypothesize that CREB and MYC transcription factor networks cooperate in
oncogenesis. Genetic approaches using validated models of B cell lymphoma will be used to test this
hypothesis, where I will assess the relevance and define the mechanism(s) of CRTC1/MAML2 interactions with
MYC and the role of CRTCs in driving cell transformation, lymphomagenesis, and the maintenance of the
malignant state.
抽象的
肿瘤发生是一个复杂的多基因过程,导致细胞转化并最终导致
恶性肿瘤的发展。定义启动和驱动肿瘤发生的分子事件,以及那些
维持恶性状态仍然是一项艰巨的任务。作为询问的发现工具
涉及癌症的转录网络,我开发、测试和验证了一种创新的哺乳动物
基于细胞的筛选技术,允许人们定义癌基因或肿瘤之间的功能相互作用
与转录控制有关的抑制子和蛋白质。这项技术允许人们整合基因
具有转录因子活性的表达数据,通过定义负责的上游转录调节因子
用于基因激活。在应用这项新技术时,我发现了
癌蛋白 CRTC1/MAML2,由复发性 t(11;19)(q21;p13.1) 染色体产生
将 CREB 共激活因子 CRTC1 融合到 NOTCH 共激活因子 MAML2 和癌基因的易位
MYC。此外,我的初步研究强烈表明 CRTC1/MAML2 癌蛋白劫持了 Myc
网络驱动细胞转化和肿瘤发生。这些发现挑战了现有的范式
嵌合癌蛋白表现出仅与其组成母体分子相关的功能特征。
鉴于这些发现,我假设 CREB 和 MYC 转录因子网络在以下方面进行合作:
肿瘤发生。使用经过验证的 B 细胞淋巴瘤模型的遗传方法将用于测试这一点
假设,我将评估 CRTC1/MAML2 与
MYC 和 CRTC 在驱动细胞转化、淋巴瘤发生和维持
恶性状态。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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- DOI:10.1016/j.ccell.2015.05.007
- 发表时间:2015-07-13
- 期刊:
- 影响因子:50.3
- 作者:Flaveny CA;Griffett K;El-Gendy Bel-D;Kazantzis M;Sengupta M;Amelio AL;Chatterjee A;Walker J;Solt LA;Kamenecka TM;Burris TP
- 通讯作者:Burris TP
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