Characterization of a caspase-cleavage resistant tau knock-in mouse

项目摘要/摘要摘要： 阿尔茨海默氏症(AD)和与之相关的痴呆症是老年人最常见的致病原因-- 世界各地的依赖型痴呆症与大脑淀粉样蛋白斑块和神经原纤维密切相关。 Tangles公司(NFTs)。目前，与AD有关的药物发现和方法以及与之相关的痴呆症已经成为人们关注的焦点。 防止淀粉样蛋白的形成或清除现有的淀粉样蛋白沉积。然而，到目前为止，这些新的方法还没有成功。 失败的研究和最先进的替代药物假说是怀疑牛磺酸的毒性。我们的初步研究数据表明。 Atau还可以调节家族性和丹麦痴呆患者的行为障碍，以及与之相关的类似AD的老年痴呆症。 随着这款应用程序处理的监管机构BRI2/ITM2B出现突变，它的特征也是神经官能症。 有证据表明，半胱氨酸天冬氨酸氨基转移酶在AD的早期阶段被激活，并可能在AD的早期进展过程中发挥重要作用。 神经元细胞丢失和NFT病理。δTau基因在D421位被刽子手用Caspase切割，以生成Caspase Tau。 美国文献中的数据表明，δTau促进了NFT的形成，而且它也不能发挥有毒的电子效应。 Brains-δTau表示，NFTs与认知能力下降之间存在关联，而这些研究发现也不会导致这一结果。 假设δTau是潜在的神经退行性变的关键和有毒的部分。 已公布的数据也与之前的假说也是一致的，该假说认为caspase基因可能会切割Ttau基因。 代表着一种新的负反馈机制，旨在进一步消除一种新的有毒物质--安非他明。它将直接用于测试。 这些可能性，我们已经在小鼠中产生了敲入，这就是外显子中内源的Ttau密码子：GAC。 12，也就是D421的编码，已经被突变成AAC，现在AAC是天冬酰胺(N)的编码。 在被称为TaudN的敲击小鼠中，它是一种新的tau突变体，它不能被Caspase切割，因此不能。 生成δTau。δTau将不会被用来确定Taun是否介导突触可塑性。 两种情况下，一种是FDD的动物模型，另一种是与家族性和英国性痴呆症(FBD)相关的动物模型中的记忆缺陷。 神经退行性精神障碍在其中发挥了重要的致病作用。我们的临床研究将继续讨论是否存在神经退行性疾病。 δTau的队形调整是一种潜在的战略选择，可用于改善AD和其他疾病的治疗方法。 神经退行性精神障碍是由一种神经毒性的Ttau形式介导的。

Project Summary/Abstract   Alzheimer’s Disease (AD) and related dementias are the most common cause of ageing-­ dependent dementia in the world and is associated with cerebral amyloid plaques and neurofibrillary  tangles (NFTs). Current drug discovery approaches in AD and related dementias have focused on  preventing formation or removing existing amyloid deposits. However, these approaches have so far  failed and the most advanced alternative hypothesis is that of tau toxicity. Our preliminary data indicate  that tau also mediates behavioral deficits in Familial Danish Dementia, an AD-­like dementia associated  with mutations in the regulator of APP processing BRI2/ITM2B, also characterized by tauopathy. Some  evidence suggests that caspases are activated early in the progression of AD and may play a role in  neuronal loss and NFT pathology. Tau is cleaved at D421 by executioner caspases to generate δTau.  Data in the literature suggest that  δTau facilitates NFT formation and can exert toxic effects. In AD  brains δTau associates with NFTs and correlates with cognitive decline. These findings have lead to the  hypothesis that δTau is a critical toxic moiety underlying neurodegeneration. However, the  published data are also compatible with the hypothesis that cleavage of tau by caspase could  represent a negative feed-­back mechanism aimed to eliminate a toxic form of tau. To directly test  these possibilities, we have generated knock-­in mice in which the endogenous tau codon GAC in exon  12, encoding for D421, has been mutated into AAC, which now encodes for an Asparagine (N). These  knock-­in mice, called TauDN express a tau mutant, cannot be cleaved by caspases and therefore cannot  generate δTau. TauDN mice will be used to determine whether δTau mediates synaptic plasticity and  memory deficits in animal models of FDD and the related Familial British Dementia (FBD), two  neurodegenerative disorders in which tau plays a pathogenic role. Our studies will speak to whether  modulation of δTau formation is a potential strategy for the treatment of AD and other  neurodegenerative disorders mediated by neuro-­toxic tau forms.