Characterization of a caspase-cleavage resistant tau knock-in mouse

项目总结/文摘

Project Summary/Abstract   Alzheimer’s Disease (AD) and related dementias are the most common cause of ageing-­ dependent dementia in the world and is associated with cerebral amyloid plaques and neurofibrillary  tangles (NFTs). Current drug discovery approaches in AD and related dementias have focused on  preventing formation or removing existing amyloid deposits. However, these approaches have so far  failed and the most advanced alternative hypothesis is that of tau toxicity. Our preliminary data indicate  that tau also mediates behavioral deficits in Familial Danish Dementia, an AD-­like dementia associated  with mutations in the regulator of APP processing BRI2/ITM2B, also characterized by tauopathy. Some  evidence suggests that caspases are activated early in the progression of AD and may play a role in  neuronal loss and NFT pathology. Tau is cleaved at D421 by executioner caspases to generate δTau.  Data in the literature suggest that  δTau facilitates NFT formation and can exert toxic effects. In AD  brains δTau associates with NFTs and correlates with cognitive decline. These findings have lead to the  hypothesis that δTau is a critical toxic moiety underlying neurodegeneration. However, the  published data are also compatible with the hypothesis that cleavage of tau by caspase could  represent a negative feed-­back mechanism aimed to eliminate a toxic form of tau. To directly test  these possibilities, we have generated knock-­in mice in which the endogenous tau codon GAC in exon  12, encoding for D421, has been mutated into AAC, which now encodes for an Asparagine (N). These  knock-­in mice, called TauDN express a tau mutant, cannot be cleaved by caspases and therefore cannot  generate δTau. TauDN mice will be used to determine whether δTau mediates synaptic plasticity and  memory deficits in animal models of FDD and the related Familial British Dementia (FBD), two  neurodegenerative disorders in which tau plays a pathogenic role. Our studies will speak to whether  modulation of δTau formation is a potential strategy for the treatment of AD and other  neurodegenerative disorders mediated by neuro-­toxic tau forms.