Characterization of a caspase-cleavage resistant tau knock-in mouse

半胱天冬酶裂解抗性 tau 敲入小鼠的表征

• 批准号: 9611669
• 负责人: LUCIANO D'ADAMIO
• 金额: $ 5.57万
• 依托单位: RBHS-NEW JERSEY MEDICAL SCHOOL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-02-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9611669
• 关键词: Characterization; caspase; cleavage; resistant; tau

Project Summary/Abstract   Alzheimer’s Disease (AD) and related dementias are the most common cause of ageing-­ dependent dementia in the world and is associated with cerebral amyloid plaques and neurofibrillary  tangles (NFTs). Current drug discovery approaches in AD and related dementias have focused on  preventing formation or removing existing amyloid deposits. However, these approaches have so far  failed and the most advanced alternative hypothesis is that of tau toxicity. Our preliminary data indicate  that tau also mediates behavioral deficits in Familial Danish Dementia, an AD-­like dementia associated  with mutations in the regulator of APP processing BRI2/ITM2B, also characterized by tauopathy. Some  evidence suggests that caspases are activated early in the progression of AD and may play a role in  neuronal loss and NFT pathology. Tau is cleaved at D421 by executioner caspases to generate δTau.  Data in the literature suggest that  δTau facilitates NFT formation and can exert toxic effects. In AD  brains δTau associates with NFTs and correlates with cognitive decline. These findings have lead to the  hypothesis that δTau is a critical toxic moiety underlying neurodegeneration. However, the  published data are also compatible with the hypothesis that cleavage of tau by caspase could  represent a negative feed-­back mechanism aimed to eliminate a toxic form of tau. To directly test  these possibilities, we have generated knock-­in mice in which the endogenous tau codon GAC in exon  12, encoding for D421, has been mutated into AAC, which now encodes for an Asparagine (N). These  knock-­in mice, called TauDN express a tau mutant, cannot be cleaved by caspases and therefore cannot  generate δTau. TauDN mice will be used to determine whether δTau mediates synaptic plasticity and  memory deficits in animal models of FDD and the related Familial British Dementia (FBD), two  neurodegenerative disorders in which tau plays a pathogenic role. Our studies will speak to whether  modulation of δTau formation is a potential strategy for the treatment of AD and other  neurodegenerative disorders mediated by neuro-­toxic tau forms.

项目总结/摘要 阿尔茨海默氏病（AD）和相关痴呆症是最常见的衰老原因- 依赖性痴呆是世界上最严重的痴呆，与脑淀粉样斑块和神经胶质瘤有关。 目前AD和相关痴呆症的药物发现方法集中在 防止形成或去除现有的淀粉样蛋白沉积物。然而，这些方法迄今为止 我们的初步数据表明， tau蛋白还介导家族性丹麦痴呆症的行为缺陷， 在APP加工的调节子BRI 2/ITM 2B中具有突变，也以tau蛋白病为特征。 有证据表明，半胱天冬酶在AD进展的早期被激活， Tau在D421处被刽子手半胱天冬酶切割以产生δTau。 文献中的数据表明，δTau促进NFT形成，并可发挥毒性作用。 大脑δTau与NFT相关，并与认知能力下降相关。这些发现导致了 假设δTau是神经变性的关键毒性部分。然而， 公开的数据也与这样的假设相一致，即半胱天冬酶对tau的切割可以 代表一种负反馈机制，旨在消除一种有毒形式的tau。 这些可能性，我们已经在小鼠中产生了敲除，其中内源性tau密码子GAC在外显子 12编码D421，已经突变成AAC，其现在编码天冬酰胺（N）。 敲除小鼠中表达Tau突变体TauDN不能被半胱天冬酶切割，因此不能 TauDN小鼠将用于确定δTau是否介导突触可塑性， FDD和相关家族性英国痴呆（FBD）动物模型中的记忆缺陷， tau蛋白在神经退行性疾病中起致病作用。我们的研究将探讨 调节δTau形成是治疗AD和其他疾病的潜在策略。 由神经毒性tau形式介导的神经变性疾病。