MKP5 in Dystrophic Muscle Disease
MKP5 在营养不良性肌肉疾病中的作用
基本信息
- 批准号:8839100
- 负责人:
- 金额:$ 40.34万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2015
- 资助国家:美国
- 起止时间:2015-02-02 至 2019-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AdultBiologyCell physiologyCellsCellular biologyCessation of lifeChemicalsCouplingDataDevelopmentDiseaseDuchenne muscular dystrophyDystrophinEnzymesEquilibriumExhibitsFamilyFamily memberFoundationsFunctional disorderGeneticHomeostasisInvestigationJUN geneLinkMAPK phosphataseMAPK8 geneMaintenanceMetabolicMitochondriaMitogen-Activated Protein KinasesMolecularMusMuscleMuscle functionMuscle satellite cellMuscular DystrophiesMyopathyOutcomePathogenesisPathologyPathway interactionsPhenotypePhosphoric Monoester HydrolasesPhysiologicalProtein DephosphorylationProtein phosphataseProteomicsRoleSignal PathwaySignal TransductionSkeletal MuscleSpecificityTestingTreatment EfficacyWorkbasecell growthcyclin D3genetic approachimprovedin vivoinhibitor/antagonistinsightmalemouse modelmuscle regenerationmyogenesisnovelnovel therapeuticspublic health relevanceregenerativeresearch studysmall moleculestructural biologytherapeutic targettissue regeneration
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are inactivated by direct dephosphorylation by a family of enzymes known as MAPK phosphatases (MKPs). The MKPs exert unique physiological outcomes by acting as signaling nodes that integrate multiple MAPK activities. The MAPKs are essential positive regulators of regenerative myogenesis. A complete understanding of how the MAPKs are inactivated during regenerative myogenesis has yet to be achieved. Muscle stem cells are required for regenerative myogenesis and their dysfunction causes degenerative skeletal muscle disease. We have identified MKP5 as an essential MKP that opposes MAPK signaling in skeletal muscle and maintains muscle stem cell quiescence. MKP5 deletion in a mouse model of dystrophic muscle disease ameliorates muscular dystrophy. Hence, MKP5 represents a potential therapeutic target for the treatment of dystrophic muscle disease. The degeneration of skeletal muscle function in congenital dystrophic muscle disease leads to death in young male adults and there is neither a cure nor treatment for this disease. We propose a multi-disciplinary plan encompassing the use of mouse genetics, cell biology, phosphoproteomics, structural biology and chemical biology strategies towards defining MKP5 function in muscle stem cells, skeletal muscle function and a potential therapeutic target for the treatment of degenerative skeletal muscle disease. Aim 1 will define the genetic link between MKP5 and JNK dephosphorylation in regenerative myogenesis. How MKP5 participates in maintaining myofiber homeostasis through control of mitochondrial function will be defined. Aim 2 will employ phosphoproteomic strategies to identify and characterize MKP5-regulated MAPK substrates involved in muscle stem cell function and myofiber integrity. Aim 3, will utilize chemical biology approaches to identify MKP5 small molecule inhibitors. Identified MKP5 inhibitors will be used to provide proof-of- principle for the
validity of MKP5 inhibition as a therapeutic target for dystrophic muscle disease. If successful, this work will lay the foundation for new avenues of investigation towards MKP5 as a target for the treatment of degenerative skeletal muscle disease.
描述(由申请人提供):丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)由一系列称为MAPK磷酸酶(MKPs)的酶直接去磷酸化而失活。MKP通过作为整合多种MAPK活动的信号节点发挥独特的生理结果。MAPK是再生性肌肉发生的重要正性调节因子。对于MAPK在再生性肌肉形成过程中是如何失活的,目前还没有完全的了解。肌肉干细胞是再生肌肉发生所必需的,它们的功能障碍会导致退行性骨骼肌疾病。我们已经确定MKP5是一种重要的MKP,它反对骨骼肌中的MAPK信号转导,并维持肌肉干细胞的静止。在营养不良肌肉疾病的小鼠模型中,MKP5的缺失可以改善肌肉营养不良。因此,MKP5有望成为治疗营养不良肌肉疾病的潜在靶点。先天性营养不良肌病的骨骼肌功能退化导致年轻男性成人死亡,目前还没有治愈或治疗这种疾病的方法。我们提出了一个多学科的计划,包括使用小鼠遗传学、细胞生物学、磷蛋白质组学、结构生物学和化学生物学策略来确定肌肉干细胞中的MKP5功能、骨骼肌功能和用于治疗退行性骨骼肌疾病的潜在治疗靶点。目的1将明确MKP5和JNK去磷酸化在再生肌发生中的遗传联系。MKP5是如何通过控制线粒体功能参与维持肌纤维内环境平衡的。目的2将使用磷酸蛋白质组学策略来鉴定和表征MKP5调节的MAPK底物,这些底物与肌肉干细胞功能和肌纤维完整性有关。目的3,将利用化学生物学方法鉴定MKP5小分子抑制剂。已确定的MKP5抑制剂将用于为
MKP5抑制作为营养不良肌肉疾病治疗靶点的有效性。如果成功,这项工作将为研究MKP5作为治疗退行性骨骼肌疾病的靶点的新途径奠定基础。
项目成果
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