BACE1 inhibition in injured peripheral nerve and a neuropathy mouse models

BACE1 抑制损伤周围神经和神经病小鼠模型

基本信息

  • 批准号:
    9041692
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.44万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-07-01 至 2018-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Peripheral nerve damage and diseases are common health problems that often result in long-term functional deficits. Peripheral axons can regenerate and reinnervate target tissue following nerve injury or disease in young rodent animals. However, human axonal regeneration is very slow and both denervated Schwann cells, which provide a permissive micro-environment for regeneration, and target tissues are at risk for undergoing atrophy and death, precluding functional recover. This situation underscores the critical need for agents that can speed up axonal regeneration to restore function. A prime candidate for enhancing axonal regeneration is inhibition of Beta -Amyloid Cleaving Enzyme (BACE1). Recently, we show that genetic deletion and pharmacological inhibition of BACE1 markedly accelerate axonal regeneration in the injured peripheral nerves of mice. However, it is unclear how inhibition of BACE1 improves nerve regeneration. We postulate that accelerated nerve regeneration is due to blockade of BACE1 cleavage of two different BACE1 substrates. The two proposed substrates are the amyloid precursor protein (APP) in axons and tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1) on macrophages, which infiltrate injured nerves and clear the inhibitory myelin debris. We will systematically explore genetic manipulations of these two substrates in regard to accelerated axonal regeneration and rapid myelin debris removal seen in BACE1 KO mice. Equally importantly, we propose critical evaluations of a new and very attractive therapeutic approach (e.g. pharmacological inhibition of BACE1) to accelerate nerve regeneration in preclinical rodent models. As experimental models, we will employ peripheral nerve injury and chemotherapy-induced peripheral neuropathy in mice. To evaluate BACE1 inhibitors as a therapy for nerve damage and chemotherapy-induced peripheral neuropathy, we plan to take combined approaches of morphological, electrophysiological and behavioral studies. The proposed studies are highly relevant because faster rate of outgrowth associated with BACE1 inhibition could be useful in speeding nerve regeneration in human conditions.
描述(由申请人提供):周围神经损伤和疾病是常见的健康问题,通常会导致长期的功能缺陷。在幼年啮齿动物中,神经损伤或疾病后,外周轴突可以再生并重新支配靶组织。然而,人类轴突再生非常缓慢,并且失神经支配的许旺细胞(其为再生提供了允许的微环境)和靶组织都有经历萎缩和死亡的风险,从而妨碍了功能恢复。这种情况强调了对能够加速轴突再生以恢复功能的药剂的迫切需要。增强轴突再生的主要候选物是抑制β-淀粉样蛋白裂解酶(BACE 1)。最近,我们发现,基因缺失和药物抑制BACE 1显着加速轴突再生损伤的周围神经的小鼠。然而,目前还不清楚BACE 1的抑制如何改善神经再生。我们推测,加速神经再生是由于阻断两种不同的BACE 1底物的BACE 1裂解。两种被提出的底物是轴突中的淀粉样前体蛋白(APP)和巨噬细胞上的肿瘤坏死因子受体1(TNFR 1),它们浸润受损的神经并清除抑制性髓鞘碎片。我们将系统地探讨这两种底物的基因操作,在BACE 1基因敲除小鼠中观察到的加速轴突再生和快速髓鞘碎片清除。同样重要的是,我们提出了一种新的和非常有吸引力的治疗方法(例如BACE 1的药理学抑制),以加速临床前啮齿动物模型中的神经再生的关键评价。作为实验模型,我们将采用周围神经损伤和化疗诱导的周围神经病变的小鼠。为了评估BACE 1抑制剂作为神经损伤和化疗诱导的周围神经病变的治疗,我们计划采取形态学,电生理学和行为学研究相结合的方法。拟议的研究是高度相关的,因为与BACE 1抑制相关的更快的生长速率可能有助于加速人类条件下的神经再生。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Sensory and autonomic function and structure in footpads of a diabetic mouse model.
糖尿病小鼠模型的脚垫中的感觉和自主功能和结构。
  • DOI:
    10.1038/srep41401
  • 发表时间:
    2017-01-27
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Liu Y;Sebastian B;Liu B;Zhang Y;Fissel JA;Pan B;Polydefkis M;Farah MH
  • 通讯作者:
    Farah MH
Length-dependent axo-terminal degeneration at the neuromuscular synapses of type II muscle in SOD1 mice.
  • DOI:
    10.1016/j.neuroscience.2015.11.018
  • 发表时间:
    2016-01-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Tallon C;Russell KA;Sakhalkar S;Andrapallayal N;Farah MH
  • 通讯作者:
    Farah MH
Beta secretase activity in peripheral nerve regeneration.
  • DOI:
    10.4103/1673-5374.217319
  • 发表时间:
    2017-10
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.1
  • 作者:
    Tallon C;Farah MH
  • 通讯作者:
    Farah MH
The influence of BACE1 on macrophage recruitment and activity in the injured peripheral nerve.
  • DOI:
    10.1186/s12974-021-02121-2
  • 发表时间:
    2021-03-15
  • 期刊:
  • 影响因子:
    9.3
  • 作者:
    Fissel JA;Farah MH
  • 通讯作者:
    Farah MH
Pharmacological BACE Inhibition Improves Axonal Regeneration in Nerve Injury and Disease Models.
药理学 BACE 抑制可改善神经损伤和疾病模型中的轴突再生。
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