Targeting the adenosine A2A receptor immune checkpoint in lung cancer patients

靶向肺癌患者的腺苷 A2A 受体免疫检查点

基本信息

  • 批准号:
    9175600
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-09-26 至 2019-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Advanced non-small cell lung cancer is incurable with a median survival of 12 mo. Incremental advances have been made over the past 20 years when the median survival was only 9 months. A major advance was the discovery of driver mutations and agents targeting these have been highly successful, however a small percentage of patients qualify. Recently it was found that immunotherapy produces clinical responses in NSCLC, and the impact appears dramatic with significant improvements of median OS, and many of the responses remaining durable. This major advance came by disrupting a single immunomodulatory pathway (PD1 checkpoint). The prospects for continuing to improve this modality are great given the fact that tumors evade immune rejection in a myriad of different ways. Here we propose for the first time to target another immune checkpoint protein that produces immunosuppression within tumors, the adenosine A2A receptor. This protein is frequently expressed on human lung cancer TILs, and the tumor microenvironment has high concentrations of its ligand, adenosine. We will utilize an adenosine A2A receptor antagonist to prevent T cell inhibition through this pathway. Single agent anti-PD1 is well tolerated and produces a RR of 15% in NSCLC, therefore we will use this as the platform onto which we will add PBF-509, an A2AR antagonist. Safety and preliminary clinical efficacy will be assessed in phase I and two arm (immunotherapy-naïve, and immunotherapy resistant groups) phase Ib clinical trials.The resistance mechanisms operational in immunotherapy non-responders are currently unknown. We will perform pre- and on-treatment biopsies of the patients which will allow us to characterize the productive immune response in the clinical responders, and the nature of the resistance mechanisms in the clinical non-responders.Given the multitude of potential immunoinhibitory mechanisms co-opted by tumors, and the heterogeneity as to which of these are operational in individual patients, clinical response predictive tests are neceassary but do not currently exist for immunotherapeutics. Therefore we also propose to examine the expression of a variety of immune-related genes for preliminary performance as clinical response predictors.
晚期非小细胞肺癌是无法治愈的,中位生存期为12个月。增量预付款 在过去的20年里,中位生存期只有9个月。一个主要的进步是 驱动突变的发现和靶向这些突变的试剂已经非常成功,然而, 符合资格的患者百分比。最近发现,免疫疗法可产生临床反应, NSCLC,并且影响似乎是显著的,中位OS显著改善,并且许多NSCLC患者 反应持续。这一重大进展是通过破坏一个单一的免疫调节途径来实现的 (PD1检查点)。考虑到肿瘤可以在肿瘤切除术后存活的事实, 以无数不同的方式逃避免疫排斥。在这里,我们首次提出针对另一个 在肿瘤内产生免疫抑制的免疫检查点蛋白,腺苷A2 A受体。这 蛋白质在人肺癌TIL上频繁表达,并且肿瘤微环境具有高的 其配体腺苷的浓度。我们将利用腺苷A2 A受体拮抗剂来阻止T细胞 通过这一途径抑制。单药抗PD 1耐受性良好,在NSCLC中的RR为15%, 因此,我们将其用作平台,我们将在其上添加A2 AR拮抗剂PBF-509。安全和 将在I期和两组(免疫治疗初治, 免疫治疗耐药组)Ib期临床试验。 免疫治疗无应答者目前是未知的。我们将在治疗前和治疗中对 这将使我们能够描述临床应答者的生产性免疫应答, 临床无应答者的耐药机制的性质。鉴于许多潜在的 肿瘤的免疫抑制机制,以及其中哪些是可操作的异质性 在个体患者中,临床反应预测试验是必要的,但目前还不存在, 免疫治疗因此,我们还建议检查各种免疫相关的表达, 作为临床反应预测因子的初步表现的基因。

项目成果

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