Rôle du stress oxydatif dans la neurodégénérescence

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Le cerveau est un organe particulièrement sensible aux dommages oxydatifs. Une des hypothèses avancées pour expliquer l'étiologie de certaines pathologies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer (MA) est que la perte des cellules neuronales serait due à une exposition chronique aux effets délétères induits par les radicaux libres (RL) et le stress oxydatif (SO). Par ailleurs, une augmentation sélective de l'activité du facteur de transcription nucléaire NF-kB est observée dans la MA, dans les régions cérébrales lésées où le niveau de SO est élevé.La forme inductible du NF-kB est constituée de 3 sous-unités: p50/p65, et une sous-unité inhibitrice IkB. En absence de stimulus, les protéines du NF-kB résident dans le cytoplasme à l'état latent, associées à l'IkB. En présence d'un stimulus, sous l'action des Ikkinases, l'IkB est rapidement phosphorylés, ubiquitinilé et dégradé libèrant ainsi le NF-kB. Celui-ci migre ensuite dans le noyau pour se fixer sur la séquence -kB présente sur le promoteur de nombreux gènes cible. Même si cette voie classique d'activation du NF-kB est induite par une variété de stimuli, des études récentes montrent qu'elle ne semble cependant pas être universelle. Elle varie en fonction du type cellulaire et du stimuli.L'objectif général de notre programme de recherche consiste à approfondir le rôle du NF-kB dans la neuroprotection en lien avec le SO. Ce programme consiste à analyzer les effets du SO, du peptide amyloide-ß et des antioxydants sur les différentes étapes de la cascade d'activation du NF-kB. Pour celà, trois objectifs à court terme seront développés tels que 1) Examiner le rôle des pro-oxydants et des antioxydants dans la régulation de différentes étapes du NF-kB ; 2) Examiner le rôle neuroprotecteur des enzymes IKKinases ; 3) Analyser le rôle du NF-kB dans la régulation du système thiorédoxine, un antioxydant majeur dans le cerveau.