Rôle de SHP-1 dans la prolifération et la différenciation des cellules de l'épithélium intestinal.

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L'épithélium intestinal se renouvelle à tous les 3-5 jours. On connaît peu sur les voies de signalisation de la cellule intestinale responsables de la prolifération versus celles responsables de l'arrêt de la prolifération et de l'acquisition de fonctions spécialisées (différenciation). Les voies d'activation dépendantes des protéines tyrosine kinases (PTKs) et des protéines tyrosine phosphatases (PTPs) ont été identifiées comme des éléments précoces très largement utilisés par de nombreux systèmes cellulaires. En effet, les cascades de transmission du signal qui utilisent les tyrosine phosphorylées règlent des phénomènes aussi divers que la différenciation, la prolifération ou la migration cellulaire. Si le rôle des PTKs dans la signalisation intracellulaire est à ce jour bien établi, celui des PTPs demeure l'objet de controverses. SHP-1 est une PTP qui renferme deux domaines SH2 impliqués dans les interactions avec de nombreuses molécules de signalisation cellulaire, phosphorylées sur tyrosine. Cette PTP est exprimée en abondance dans les cellules hématopoïétiques et épithéliales. Dans les cellules hématopoïétiques, SHP-1 règle négativement les signaux d'activation en aval de plusieurs facteurs de croissance et cytokines. Par contre, son rôle dans les cellules épithéliales, notamment celles de l'intestin, est très peu connu. L'objectif de la présente proposition de recherche est d'élucider les rôles et les mécanismes d'action de SHP-1 dans le contrôle du renouvellement épithélial intestinal. La génération de souris transgéniques qui n'expriment plus le gène SHP-1, spécifiquement dans l'épithélium de l'intestin, nous permettra d'élucider la contribution réelle de SHP-1 dans la prolifération et la différenciation des cellules épithéliales intestinales. À plus long terme, ce projet contribuera à élargir nos connaissances concernant la régulation et le contrôle du renouvellement épithélial intestinal et offrira de nouvelles perspectives d'études pharmacologiques sur différentes pathologies intestinales.