Origins and evolution of a novel mechanism of post-transcriptional gene regulation by the HERC family
HERC家族转录后基因调控新机制的起源和进化
基本信息
- 批准号:RGPIN-2018-05793
- 负责人:
- 金额:$ 2.33万
- 依托单位:
- 依托单位国家:加拿大
- 项目类别:Discovery Grants Program - Individual
- 财政年份:2018
- 资助国家:加拿大
- 起止时间:2018-01-01 至 2019-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The long-term goal of our NSERC-funded research program is to advance our understanding of the evolution and biological functions of the “HECT domain and RCC1-like domain-containing” (HERC) family of proteins. Over the last 5 years, we performed evolutionary, structural and functional analyses of the small HERC family. We showed that this family has an ancient marine origin of >476 million years ago, and is well-conserved throughout vertebrate evolution, pointing to a potentially fundamental role for HERCs in biology (Paparisto et al., 2017, submitted). In support of this notion, our group and others have shown that HERC proteins impact a variety of cellular functions including the immune response, spermatogenesis, neurodevelopment, DNA damage repair and cell growth. Recently, our group discovered that HERC proteins can differentially inhibit the RanGTP-dependent nuclear export pathway (Woods et al., 2014). Over the next 5 years, we propose to characterize the origin, evolution and biological function of this HERC-mediated inhibition of the RanGTP-dependent nuclear export pathway.******In recent years, much attention has been focused on the gene regulatory activity of micro RNAs (miRNAs). MicroRNA and the genes that process them are highly conserved across species and are thought to be a vital and evolutionarily ancient component of gene regulation, influencing >60% of a host's transcriptome. Since miRNAs are mainly exported to the cytoplasm from the nucleus by the RanGTP-dependent export pathway, we tested and discovered that HERC proteins can potently block the nuclear export of miRNAs (unpublished). ******Our working hypothesis is that HERC proteins modulate gene expression by a novel and evolutionarily conserved mechanism involving the regulation of miRNA nuclear export. To address this hypothesis, we propose to identify the key proteins involved in RanGTP-dependent nuclear export whose functions are affected by HERC expression, map the key protein-protein interactions and residues required for this activity, and characterize the guanine nucleotide exchange factor activity of recombinant HERC proteins using established in vitro assays. We will also investigate the biological role of HERC proteins by determining their impact on miRNA and mRNA expression profiles using RNA sequencing. Lastly, we will use a similar approach to determine if evolutionarily diverse HERC proteins inhibit RanGTP-dependent nuclear export and whether the mechanism is conserved.******Impact: Our research will provide insight into the biological function(s) of the HERC proteins and characterize a potentially novel mechanism of post-transcriptional gene regulation that targets nuclear export of miRNAs. Importantly, our research will help elucidate how complex gene regulatory networks evolve and how their evolution results in phenotypic change and speciation.
我们 NSERC 资助的研究计划的长期目标是增进我们对“包含 HECT 结构域和 RCC1 样结构域”(HERC) 蛋白质家族的进化和生物学功能的理解。在过去 5 年里,我们对小型 HERC 家族进行了进化、结构和功能分析。我们表明,该家族具有超过 4.76 亿年前的古老海洋起源,并且在整个脊椎动物进化过程中得到了很好的保存,这表明 HERC 在生物学中具有潜在的基础作用(Paparisto 等人,2017 年提交)。为了支持这一观点,我们的团队和其他人已经证明,HERC 蛋白影响多种细胞功能,包括免疫反应、精子发生、神经发育、DNA 损伤修复和细胞生长。最近,我们的小组发现 HERC 蛋白可以差异性地抑制 RanGTP 依赖的核输出途径 (Woods et al., 2014)。在接下来的 5 年里,我们建议描述这种 HERC 介导的 RanGTP 依赖性核输出途径抑制的起源、进化和生物学功能。 *****近年来,人们的注意力集中在微小 RNA (miRNA) 的基因调控活性上。 MicroRNA 和处理它们的基因在物种间高度保守,被认为是基因调控的重要且进化古老的组成部分,影响超过 60% 的宿主转录组。由于miRNA主要通过RanGTP依赖的输出途径从细胞核输出到细胞质,我们测试发现HERC蛋白可以有效阻断miRNA的核输出(未发表)。 ******我们的工作假设是,HERC 蛋白通过一种涉及 miRNA 核输出调节的新颖且进化保守的机制来调节基因表达。为了解决这一假设,我们建议鉴定参与 RanGTP 依赖的核输出的关键蛋白,其功能受 HERC 表达的影响,绘制该活性所需的关键蛋白-蛋白相互作用和残基,并使用已建立的体外测定来表征重组 HERC 蛋白的鸟嘌呤核苷酸交换因子活性。我们还将通过使用 RNA 测序确定 HERC 蛋白对 miRNA 和 mRNA 表达谱的影响来研究 HERC 蛋白的生物学作用。最后,我们将使用类似的方法来确定进化上多样化的 HERC 蛋白是否抑制 RanGTP 依赖性核输出以及该机制是否保守。 *****影响:我们的研究将深入了解 HERC 蛋白的生物学功能,并表征一种针对 miRNA 核输出的转录后基因调控的潜在新机制。重要的是,我们的研究将有助于阐明复杂的基因调控网络如何进化以及它们的进化如何导致表型变化和物种形成。
项目成果
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