Conception de glycothérapeutiques nanomoléculaires

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Les dendrimères sont bien adaptés pour le ciblage précis de médicaments ainsi qu'à la création de nouvelles stratégies thérapeutiques antibactériennes tout évitant la résistance aux antibiotiques. étant donné les nombreuses étapes généralement nécessaires à la fabrication de dendrimères de hautes générations, couplés au fait des limites imposées par le choix de systèmes de type AB2, nous avons récemment innové en introduisant les concepts de « glyconanosynthons » et « onion peel ». Nous avons également élargi cette stratégie par la construction de structures dendritiques amphiphiles auto-assemblées. L'objectif de ce programme de recherche est d'abord d'innover plusieurs des paramètres structuraux identifiés ci-dessus en améliorant la conception de nouveaux dendrimères spécialisés multi-tâches pouvant cibler des bactéries spécifiques. La nature des coeurs sera variée en y incorporant des structures multifonctionnels, tels que des glucides. Ce choix sera suivit par l'utilisation de l'une ou l'autre de ces structures de façon à varier la nature des sous couches dendritiques (heterolayered). Ainsi, contrairement aux dendrimères classiques dont les groupes de surfaces nécessitent plusieurs générations pour atteindre par ex. 64 groupes de surfaces à la quatrième génération (G4), nous pourrons en obtenir 72 à la G2 en utilisant un noyau A6, suivit du glucose (AB4), et enfin, le pentaérythritol (AB3). D'autre part, nous visons la synthèse de structures hybrides utilisant une approche convergente. Ainsi, en incorporant deux glucides différents capables de se fixer à deux lectines bactériennes complémentaires, il sera possible d'inhiber simultanément les infections causées par deux bactéries différentes (P. aeruginosa et Burkholderia cenocepacia) responsables de la mortalité des patients atteints de fibrose kystique. Les propriétés nanométriques et antibactériennes des dendrimères seront évaluées. Finalement, nous prévoyons incorporer dans les couches dendritiques des fonctions spécifiques positionnées avec précision par le biais de glucides tels que la glucosamine ou l'acide glucuronique afin d'y insérer des antibiotiques les plus actifs contre les bactéries décrites ci-dessus. Pour le greffage des couches successives de même que pour la fonctionnalisation des groupes de surfaces, nous envisageons l'utilisation de l'une des « chimies clicks » de ligation (thiol-enes/ thiol-ynes, cycloadditions 1,3-dipolaires (CuAAC)), ou encore la formation d'oxyamino (RONH2). L'ensemble de ces processus sera effectué de manière orthogonale afin de minimiser l'interconversion de groupes fonctionnels pendant la construction des architectures moléculaires. Ce programme de recherche permettra de redéfinir la façon de fabriquer des nanomatériaux thérapeutiques tout en apportant des solutions inédites pour contrer la résistance aux antibiotiques et la sciences des vaccins.