Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases

线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2020-05066
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Mitochondria are the energy powerhouses of the eukaryotic cells and play prominent roles in a number of essential metabolic and signaling pathways. Due to the intense metabolic activities occurring inside mitochondria, an efficient and targeted protein quality control system in mitochondria is vital for the functional integrity of the organelle and critical for overall cell survival. Imbalances in the mitochondrial proteostasis have been implicated in neurological diseases, cardiovascular disorders, and cancer. Central to mitochondrial protein quality control is a network of mitochondrial proteases which degrade undesired and damaged proteins in a regulated fashion. The long-term objective of my research is to understand how various mitochondrial proteases function from a structural and dynamic perspective and to uncover how they work in a specialized and concerted manner to maintain mitochondrial proteostasis under normal and stressed conditions.     In the proposed research, we will focus on two conserved ATP-dependent mitochondrial proteases, m-AAA and i-AAA, referred to as mitochondrial AAA proteases, which target substrates in the mitochondrial intermembrane, the matrix and the intermembrane space, and play essential roles in maintaining mitochondrial proteostasis. Defects in these proteases have been implicated in neurological and neurodegenerative disorders as well as metabolic dysfunctions. The proposal describes a thorough structural and dynamical characterization of the mitochondrial AAA proteases using solution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy as the main approach in conjunction with other biophysical and biochemical techniques, designed to gain mechanistic insights into how the proteases carry out and regulate their functions. To achieve this goal, we propose the following specific aims: (1) identify interaction sites between the AAA proteases and their substrates, and determine the mechanism of substrate recognition; (2) identify and characterize functionally important structural features and conformational dynamics; (3) determine allosteric pathways connecting structural motifs and characterize domain communications; (4) understand cooperativity between different subunits from a structural perspective and its roles in ATP hydrolysis and unfolding/proteolytic functions. This proposed research program will provide a fundamental understanding of how the AAA proteases function and how disease mutations may lead to impairment of their enzymatic activities, and ultimately shed light into how protein quality control is achieved in mitochondria. Extensive training opportunities will be provided for HQPs not only to acquire expertise in protein NMR spectroscopy but also to be proficient in structural and functional characterization of proteins using a variety of other biochemical and biophysical tools. We hope to nurture a future generation of scientists to flourish in both academic and industrial careers.
线粒体是真核细胞的能量源泉,在许多重要的代谢和信号通路中发挥着重要作用。由于线粒体内存在着强烈的代谢活动,有效的、有针对性的蛋白质质量控制系统对细胞器的功能完整性至关重要,对细胞的整体生存也至关重要。线粒体蛋白平衡的失衡与神经系统疾病、心血管疾病和癌症有关。线粒体蛋白质质量控制的核心是线粒体蛋白酶网络,该网络以受监管的方式降解不需要的和受损的蛋白质。我研究的长期目标是从结构和动态的角度了解各种线粒体蛋白水解酶的功能,并揭示它们如何以专门和协调的方式在正常和应激条件下维持线粒体蛋白恒定。在拟议的研究中,我们将重点关注两种保守的依赖于ATP的线粒体蛋白水解酶,m-AAA和i-AAA,称为线粒体AAA蛋白水解酶,它们靶向线粒体膜间、基质和膜间间隙的底物,在维持线粒体蛋白平衡方面发挥重要作用。这些蛋白水解酶的缺陷与神经和神经退行性疾病以及代谢功能障碍有关。该提案描述了以溶液核磁共振(核磁共振)光谱为主要手段,结合其他生物物理和生化技术,对线粒体AAA蛋白酶的结构和动力学进行彻底的表征,旨在从机制上深入了解蛋白酶如何执行和调节其功能。为了实现这一目标,我们提出了以下具体目标:(1)确定AAA酶与其底物之间的相互作用部位,并确定底物识别的机制;(2)确定和表征重要的功能结构特征和构象动力学;(3)确定连接结构基序的变构途径并表征结构域通讯;(4)从结构角度了解不同亚基之间的协作性及其在ATP水解和展开/蛋白分解功能中的作用。这项拟议的研究计划将提供对AAA蛋白酶如何发挥作用以及疾病突变如何导致其酶活性受损的基本理解,并最终阐明如何在线粒体中实现蛋白质质量控制。将为HQP提供广泛的培训机会,不仅获得蛋白质核磁共振光谱学方面的专门知识,而且还精通使用各种其他生化和生物物理工具对蛋白质的结构和功能进行表征。我们希望培养下一代科学家,使他们在学术和工业生涯中都能蓬勃发展。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Huang, Rui其他文献

Single-cell RNA-sequencing reveals radiochemotherapy-induced innate immune activation and MHC-II upregulation in cervical cancer.
  • DOI:
    10.1038/s41392-022-01264-9
  • 发表时间:
    2023-01-30
  • 期刊:
  • 影响因子:
    39.3
  • 作者:
    Liu, Chao;Li, Xiaohui;Huang, Qingyu;Zhang, Min;Lei, Tianyu;Wang, Fuhao;Zou, Wenxue;Huang, Rui;Hu, Xiaoyu;Wang, Cong;Zhang, Xiaoling;Sun, Bing;Xing, Ligang;Yue, Jinbo;Yu, Jinming
  • 通讯作者:
    Yu, Jinming
Multimodal Human-Exoskeleton Interface for Lower Limb Movement Prediction Through a Dense Co-Attention Symmetric Mechanism.
  • DOI:
    10.3389/fnins.2022.796290
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.3
  • 作者:
    Shi, Kecheng;Mu, Fengjun;Huang, Rui;Huang, Ke;Peng, Zhinan;Zou, Chaobin;Yang, Xiao;Cheng, Hong
  • 通讯作者:
    Cheng, Hong
Characterization of endoplasmic reticulum stress unveils ZNF703 as a promising target for colorectal cancer immunotherapy.
  • DOI:
    10.1186/s12967-023-04547-z
  • 发表时间:
    2023-10-11
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.4
  • 作者:
    Wang, Hufei;Li, Zhi;Tao, Yangbao;Ou, Suwen;Ye, Jinhua;Ran, Songlin;Luo, Kangjia;Guan, Zilong;Xiang, Jun;Yan, Guoqing;Wang, Yang;Ma, Tianyi;Yu, Shan;Song, Yanni;Huang, Rui
  • 通讯作者:
    Huang, Rui
Hough Forest-based Association Framework with Occlusion Handling for Multi-Target Tracking
基于霍夫森林的关联框架与多目标跟踪的遮挡处理
  • DOI:
    10.1109/lsp.2015.2512878
  • 发表时间:
    2016-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.9
  • 作者:
    Sang, Nong;Hou, Jianhua;Huang, Rui;Gao, Changxin
  • 通讯作者:
    Gao, Changxin
Research on comprehensive recovery of liner schedule and container flow with hard time windows constraints.
  • DOI:
    10.1016/j.ocecoaman.2022.106171
  • 发表时间:
    2022-06-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Liu, Yibo;Zhao, Xu;Huang, Rui
  • 通讯作者:
    Huang, Rui

Huang, Rui的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Huang, Rui', 18)}}的其他基金

Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    RGPIN-2020-05066
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    RGPIN-2020-05066
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    DGECR-2020-00527
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Launch Supplement

相似国自然基金

Dynamic Credit Rating with Feedback Effects
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    万元
  • 项目类别:
    外国学者研究基金项目
含Re、Ru先进镍基单晶高温合金中TCP相成核—生长机理的原位动态研究
  • 批准号:
    52301178
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30.00 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
静动态损伤问题的基面力元法及其在再生混凝土材料细观损伤分析中的应用
  • 批准号:
    11172015
  • 批准年份:
    2011
  • 资助金额:
    58.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于贝叶斯网络可靠度演进模型的城市雨水管网整体优化设计理论研究
  • 批准号:
    51008191
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    20.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
美洲大蠊药材养殖及加工过程中化学成分动态变化与生物活性的相关性研究
  • 批准号:
    81060329
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    26.0 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
星系恒星与气体的动力学演化
  • 批准号:
    11073025
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    30.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
非标准随机调度模型的最优动态策略
  • 批准号:
    71071056
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    28.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
"锁住"的金属中心手性-手性笼络合物的动态CD光谱研究与应用开发
  • 批准号:
    20973136
  • 批准年份:
    2009
  • 资助金额:
    34.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
生物膜式反应器内复杂热物理参数动态场分布的多尺度实时测量方法研究
  • 批准号:
    50876120
  • 批准年份:
    2008
  • 资助金额:
    36.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
大规模动态网络环境中协同组操作一致性维护算法的正确性证明及其验证的研究
  • 批准号:
    60803118
  • 批准年份:
    2008
  • 资助金额:
    20.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    RGPIN-2020-05066
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    RGPIN-2020-05066
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
Structural and dynamic insights into the mechanisms of mitochondrial AAA proteases
线粒体 AAA 蛋白酶机制的结构和动态见解
  • 批准号:
    DGECR-2020-00527
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Discovery Launch Supplement
Molecular and Dynamic Insights into the Function of GPCRs Involved in Drug Abuse
对涉及药物滥用的 GPCR 功能的分子和动态见解
  • 批准号:
    10163829
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
Molecular and Dynamic Insights into the Function of GPCRs Involved in Drug Abuse
对涉及药物滥用的 GPCR 功能的分子和动态见解
  • 批准号:
    10396651
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
Transporting established insights from classical experimental design to address causal questions in environmental epidemiology including the understanding of biological mediating mechanisms
运用经典实验设计的既定见解来解决环境流行病学中的因果问题,包括对生物介导机制的理解
  • 批准号:
    9766836
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
Transporting established insights from classical experimental design to address causal questions in environmental epidemiology including the understanding of biological mediating mechanisms
运用经典实验设计的既定见解来解决环境流行病学中的因果问题,包括对生物介导机制的理解
  • 批准号:
    9276157
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
Dynamic Insights for Health and Care
健康和护理的动态洞察
  • 批准号:
    NE/N007255/1
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Research Grant
Transporting established insights from classical experimental design to address causal questions in environmental epidemiology including the understanding of biological mediating mechanisms
运用经典实验设计的既定见解来解决环境流行病学中的因果问题,包括对生物介导机制的理解
  • 批准号:
    9002171
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
Dynamic Insights for Health and Care
健康和护理的动态洞察
  • 批准号:
    102348
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 2.7万
  • 项目类别:
    Collaborative R&D
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了