去泛素化酶USP13调控ZHX2促进肾癌发生的机制及其在靶向治疗中的作用

批准号：

82172617

项目类别：

面上项目

资助金额：

55.0 万元

负责人：

龚侃

依托单位：

北京大学

学科分类：

肿瘤靶向治疗

结题年份：

2025

批准年份：

2021

项目状态：

已结题

项目参与者：

张争、米悦、王静华、谢海标、周靖程、杨吴平、张克楠、李磊、徐亚威

关键词：

肿瘤形成锌指和同源异型盒蛋白2 肾、肾盂、输尿管肿瘤靶向治疗泛素特异性肽酶13

项目摘要

结项摘要

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中文摘要

“VHL-HIF”通路失调是肾细胞癌发生发展最为关键的分子机制，目前多数肾癌的靶向药物是以HIF下游的分子作为靶标，但效果尚不能令人满意，迫切需要探索更有效的治疗靶点。转录因子ZHX2是独立于“VHL-HIF”信号通路之外新发现的VHL泛素化底物，促进了肾癌的发生发展，目前ZHX2抑制剂的研制和药效评估较困难，故本团队试图寻找稳定ZHX2表达的去泛素化酶并探究其作为新靶点的可行性。申请者前期通过去泛素化酶cDNA文库筛选，发现USP13可在肾癌中去泛素化和稳定ZHX2表达，且两者在肾癌组织中协同高表达。本课题拟在前期研究基础上明确USP13高表达在肾细胞癌中的临床意义及生物学功能，探讨USP13调控ZHX2泛素化修饰和转录活性促进肾癌发生的分子机制，探究USP13作为肾癌治疗靶点的可行性。本课题将阐明新的“USP13-ZHX2”信号轴在肾癌发病中的作用机制，为肾癌治疗新靶点提供理论依据。

英文摘要

The dysregulation of the "VHL-HIF" pathway is the most critical molecular mechanism for the occurrence and development of renal cell carcinoma. Although most of the current targeted drugs for renal cell carcinoma use "HIF downstream proteins as the target, the effect is not satisfactory. Therefore, there is an urgent need for a more effective target for the treatment of renal cell carcinoma. Transcription factor ZHX2 is a new VHL ubiquitination substrate independent of the "VHL-HIF" signaling pathway, which promotes the occurrence and development of kidney cancer. At present, it is difficult to develop and evaluate the efficacy of ZHX2 inhibitors, so our team tried to find the deubiquitinating enzyme that promotes the degradation of ZHX2 and explore its feasibility as a new target. Our early screening of the deubiquitinating enzyme cDNA library found that USP13 could deubiquitinate and stabilize the expression of ZHX2 in renal cell carcinoma, and both USP13 and ZHX2 are highly expressed in synergy in renal cell carcinoma. Based on previous results, this project intends to clarify the clinical significance and biological function of increased USP13 expression in renal cell carcinoma, explore the molecular mechanism that USP13 regulates ZHX2 ubiquitination modification and transcriptional activity to promote the occurrence of renal cell carcinoma, and explore the potential of USP13 as a therapeutic target for renal cell carcinoma. This project will clarify the mechanism of the new "USP13-ZHX2" signal pathway in the pathogenesis of renal cell carcinoma, and provide a theoretical basis for new targets for the treatment of renal cell carcinoma.

肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，晚期患者预后差，现有靶向治疗药物多针对“VHL-HIF”信号通路，但易产生耐药且临床效果有限。因此，探寻独立于该通路的新型调控机制与治疗靶点具有重要意义。本研究围绕“VHL-ZHX2”这一独立于“VHL-HIF”之外的信号轴，通过去泛素化酶cDNA文库筛选，首次发现USP13能够与ZHX2结合并催化其去泛素化。实验证实，USP13以酶活性依赖的方式增强ZHX2蛋白稳定性；敲低USP13可显著降低ZHX2蛋白水平，且该调控作用不依赖mRNA表达变化。机制上，USP13通过拮抗泛素化过程延长ZHX2半衰期，并在多个ccRCC细胞系中验证其去泛素化活性。功能研究显示，USP13缺失显著抑制ccRCC细胞的2D克隆形成与3D生长能力，并诱导细胞凋亡。在体内实验中，USP13敲低显著抑制小鼠皮下移植瘤及原位移植瘤的生长，并减少肺转移灶形成。通过过表达ZHX2可部分回救USP13敲低导致的肿瘤生长抑制，提示ZHX2是USP13促癌作用的关键下游分子。临床相关性分析进一步支持本研究的转化意义，USP13蛋白在肿瘤组织中显著高表达并与ZHX2表达水平呈正相关。综上，本研究系统阐明了USP13通过去泛素化稳定ZHX2进而促进ccRCC恶性进展的分子机制，揭示了“USP13–ZHX2”信号轴在VHL缺失背景下的关键作用。该发现不仅拓展了对VHL非依赖通路调控机制的理解，也为ccRCC提供了全新的潜在治疗靶点，为研发特异性USP13抑制剂奠定了理论基础，具有重要的科学价值与临床转化前景。