EPO-EPOR通路在肾癌靶向药物耐药机制中的作用及阻断此通路的意义

批准号：

81172418

项目类别：

面上项目

资助金额：

65.0 万元

负责人：

龚侃

依托单位：

北京大学

学科分类：

肿瘤治疗抵抗

结题年份：

2015

批准年份：

2011

项目状态：

已结题

项目参与者：

庄正平、杨新宇、王静华、赵争、王宇、郝瀚、张崔健、吴鹏杰、王喜

关键词：

therapy)耐药(Resistance)靶向药物(targeted 肾细胞癌(renal 促红细胞生成素(Erythropoitin)cell carcinoma)

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

EPO-EPOR通路在肾癌发病机制中起重要作用，既有促增殖作用，又有抗凋亡作用。我们前期研究发现肾癌组织存在EPO-EPOR共表达，阻断EPO-EPOR通路后，肾癌细胞凋亡明显增加，侵袭能力减弱。目前多数晚期肾癌患者在靶向药物治疗6-15个月后会发生耐药，无有效治疗手段。耐药机制尚不明确，临床迫切需要解决此难点。这可能与肿瘤内微血管再生关系密切。我们推测EPO-EPOR通路是重要的血管再生旁路，参与了肾癌靶向药物耐药的发生。因此，我们拟用下调了EPOR表达的786-O细胞和舒尼替尼耐药小鼠模型为研究对象，利用EPO模拟肽EMP33阻断EPO-EPOR通路，观察肿瘤生长曲线，瘤内微血管情况，肿瘤细胞的增殖和凋亡情况。本研究探索EPO-EPOR通路在靶向药物耐药中的作用以及阻断此通路的治疗意义，为EPO-EPOR通路成为肾癌治疗靶点提供新的理论依据。

英文摘要

促红细胞生成素及其受体（EPO及EPOR）为抑癌基因VHL下游通路，该通路在肾细胞癌的发病机制中起重要作用。我们前期研究发现肾细胞癌组织存在EPO-EPOR共表达，且阻断该通路后，肾癌细胞凋亡明显增加，侵袭能力减弱。目前晚期肾细胞癌的主要治疗手段为针对血管生成等靶点的靶向药物治疗，然而多数晚期肾细胞癌患者在应用靶向药物治疗6-15个月后会发生耐药，尚无有效预测及治疗手段。肾细胞癌中靶向药物耐药机制尚不明确，临床迫切需要解决此难点。本项研究结果表明EPO-EPOR通路是肾细胞癌中重要的血管再生旁路，可能参与了肾细胞癌靶向药物耐药的发生：给予外源性EPO后靶向药物（舒尼替尼）杀伤肿瘤细胞能力减弱，而通过siRNA干扰或应用抗EPOR抗体下调EPOR通路活性后靶向药物杀伤肿瘤细胞能力增强，耐药现象减弱。因此，EPO-EPOR通路活性影响肾细胞癌靶向药物治疗效果，抑制该通路活性后可能改善晚期肾细胞癌靶向药物耐药发生可能性，为肾细胞癌的治疗提供了新的思路，并为进一步研究提供了理论依据。

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