肝外胆管癌miR-373和DNA甲基化双向调控机制及生物学效应

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071998
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    33.0万
  • 负责人：
    陈勇军
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

microRNA(微小RNA)和DNA甲基化，都是在不改变DNA序列的条件下调控基因表达，具有肿瘤特异性和可逆性。研究显示，miRNA和DNA甲基化相互调控，但机制不清楚。肝外胆管癌预后极差，其中miR-373特异性表达降低，DNA甲基化转移酶3b(DNMT3b)和甲基化CpG结合蛋白2(Mecp2)表达升高。生物信息学分析发现，miR-373基因启动子含有CpG岛，DNMT3b和Mecp2的3'-UTR含有miR-373理论结合位点。因此，本项目拟一方面分析miR-373基因是否在DNMT3b和Mecp2作下，启动子发生甲基化而失活；另一方面分析miR-373能否作用于DNMT3b和Mecp2，抑制其生物活性，以剖析miRNA和DNA 甲基化双向调控机制；并以实验数据为依据，分析联合miRNA和脱甲基化药物对肿瘤细胞的抑制效应，探索肝外胆管癌分子干预的新策略。

结项摘要

microRNA(微小RNA)异常表达与特定肿瘤组织及临床特征相关。研究表明部分miRNA基因的CpG岛通过甲基化介导基因沉默。甲基CpG结合蛋白（MBP）通过结合甲基化的CpG二核苷酸抑制转录。本课题研究显示miR-373能够抑制胆管癌细胞生物学行为。通过生物信息学分析，预测miR-373基因启动子CpG岛片段长度为402bp，其中包含26个CpG位点和转录起始位点（TSS）。本研究拟明确miR-373在肝门部胆管癌中的表观遗传学调控机制。Taqman miRNA assay技术检测发现miR-373在肝门部胆管癌组织中低表达与肿瘤细胞低分化、高临床分期、总生存时间和无病生存时间相关。甲基化分析表明启动子CpG岛高甲基化抑制miR-373基因表达。染色质免疫共沉淀（ChIP）实验表明，miR-373低表达能选择性募集MBD2至甲基化的CpG岛。相反，运用siRNA技术敲低MBD2后能够促进miR-373表达。应用脱甲基化药物5-Aza-CdR和乙酰化酶抑制剂TSA使miR-373再表达后能够降低MBD2在CpG岛区域的募集量。稳定转染pGL4-m373-Prom的胆管癌细胞株QBC939中MBD2在CpG岛区域的募集量增加。我们的研究表明在肝门部胆管癌的发生和进展中，miR-373基因靶向MBD2基因3-UTR区并负性调节MBD2基因表达，进而调控启动子CpG岛甲基化。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
miR-373 Negatively Regulates Methyl-CpG-Binding Domain Protein 2 (MBD2) in Hilar Cholangiocarcinoma
miR-373 负向调节肝门部胆管癌中的甲基 CpG 结合域蛋白 2 (MBD2)
  • DOI：
    10.1007/s10620-010-1481-1
  • 发表时间：
    2011-06-01
  • 期刊：
    DIGESTIVE DISEASES AND SCIENCES
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Chen, Yongjun;Luo, Jian;Zou, Shengquan
  • 通讯作者：
    Zou, Shengquan
Mutual regulation between microRNA-373 and methyl-CpG-binding domain protein 2 in hilar cholangiocarcinoma
microRNA-373与甲基CpG结合域蛋白2在肝门部胆管癌中的相互调节
  • DOI：
    10.3748/wjg.v18.i29.3849
  • 发表时间：
    2012-08-07
  • 期刊：
    WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Chen, Yong-Jun;Luo, Jian;Zou, Sheng-Quan
  • 通讯作者：
    Zou, Sheng-Quan
Methyl-CpG binding protein MBD2 is implicated in methylation-mediated suppression of miR-373 in hilar cholangiocarcinoma
甲基-CpG 结合蛋白 MBD2 参与甲基化介导的肝门部胆管癌中 miR-373 的抑制
  • DOI：
    10.3892/or.2010.1089
  • 发表时间：
    2011-02-01
  • 期刊：
    ONCOLOGY REPORTS
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Chen, Yongjun;Gao, Wei;Zou, Shengquan
  • 通讯作者：
    Zou, Shengquan
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈勇军;田锐;王敏;石程剑;秦仁义;邹声泉
  • 通讯作者：
    邹声泉
微小RNA-373在肝门部胆管癌细胞中的达和靶向甲基CpG结合蛋白2的作用
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    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈勇军;田礼;胡走肖;刘永;邹声泉
  • 通讯作者：
    邹声泉

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  • 通讯作者：
    陈勇军

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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