表观遗传药物上调OCTN2表达和增敏结直肠癌化疗的研究

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见消化道恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤中发病率排名第三，死亡率排名第二。2018年统计数据显示有180多万例结直肠癌新发病例以及881,000例死亡病例，在我国每年有近400,000例CRC患者，且发病年龄趋向低龄化，因此亟待寻找早期诊断结直肠病变的手段以减少CRC发病率和死亡率。目前化疗是转移性CRC主要的辅助治疗手段，能够提高患者的生存期，然而CRC存在不同的耐药机制使得药物临床化疗效果不佳，因此急需开发新的CRC治疗手段。引起肿瘤耐药重要的分子机制包括减少药物摄取而增加药物外排，由此我们猜测介导化疗药物摄取与外排的药物转运体在肿瘤中的表达水平是引起CRC对化疗药物耐药的关键因素。小肽转运蛋白PEPT1（由SLC15A1编码）主要分布于小肠肠上皮的刷状缘膜上，在肾脏，胆管和结肠等组织中也能检测到其表达。 PEPT1是主要负责机体内二肽、三肽及其它结构相似的细胞摄取的质子偶联的转运体，其底物包括血管紧张素抑制剂西罗普利，P-内酰胺类抗生素头抱菌素，抗肿瘤药物乌苯美司等。由此我们推测CRC中PEPT1的表达水平可能与二肽类抗肿瘤药物对CRC的化学治疗效果相关。本课题主要通过表征配对的CRC肿瘤及癌旁组织中PEPT1的mRNA、蛋白表达水平明确CRC中PEPT1表达丢失现象，阐明DNA甲基化、组蛋白乙酰化对PEPT1的转录调控机理，我们发现在CRC肿瘤组织中异常高表达的DNMT1介导PEPT1近端启动子区CGI处在高甲基化水平，远端启动子区HDAC1的富集导致P300无法催化H3K18/27Ac，激活信号的招募降低最终导致PEPT1的转录抑制。并验证表观遗传药物地西他滨和与PEPT1底物乌苯美司合用共同逆转CRC耐药的联合治疗方案的有效性和安全性。