表观遗传药物上调OCTN2表达和增敏结直肠癌化疗的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81702801
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    郑小丽
  • 依托单位：
    杭州市肿瘤医院
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31
  • 项目参与者：
    华育晖； 汪维佳； 方颖颖； 李盈； 马彦俊； 陈淑卿；
  • 关键词：
    直肠肿瘤C08_结

项目摘要

OCTN2 is an abundant and prevalent member of the intestinal drug transporters. Its substrates include platinum-based anticancer drugs. Our previous studies have shown that DNA methylation and histone modification may be responsible for the down-regulation of OCTN2 in colorectal cancer. Based on the results of this study, this project draw the epigenetic signal pathway of OCTN2 between DNA methylation, histone modification and noncoding RNA. we focus on treatment of cancer by targeting epigenetic pathways. Combination epigenetic drug and OCTN2 substrates oxaliplatin may increase toxicity of colorectal cancer cell lines and xenograft. The combination therapy highlights the potential of a novel clinical RCC therapy to improve survival of patients.
新型有机阳离子转运体2 (novel organic cation transporters 2，OCTN2)在人肠道中表达丰度高，可负责摄取铂类抗癌药物进入肠道。我们前期的研究表明DNA甲基化与组蛋白修饰可能参与调控结直肠癌中OCTN2的表达。基于该研究结果本项目深入揭示DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA三者对OCTN2的调控作用，绘制表观遗传信号通路图。将表观调控机理向临床治疗转化，设计表观遗传药物与OCTN2抗癌底物奥沙利铂合用后处理结直肠癌细胞系及治疗异种移植瘤裸鼠，为临床诊断和治疗结直肠癌提供实验依据。

结项摘要

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是常见消化道恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤中发病率排名第三，死亡率排名第二。2018年统计数据显示有180多万例结直肠癌新发病例以及881,000例死亡病例，在我国每年有近400,000例CRC患者，且发病年龄趋向低龄化，因此亟待寻找早期诊断结直肠病变的手段以减少CRC发病率和死亡率。目前化疗是转移性CRC主要的辅助治疗手段，能够提高患者的生存期，然而CRC存在不同的耐药机制使得药物临床化疗效果不佳，因此急需开发新的CRC治疗手段。引起肿瘤耐药重要的分子机制包括减少药物摄取而增加药物外排，由此我们猜测介导化疗药物摄取与外排的药物转运体在肿瘤中的表达水平是引起CRC对化疗药物耐药的关键因素。小肽转运蛋白PEPT1（由SLC15A1编码）主要分布于小肠肠上皮的刷状缘膜上，在肾脏，胆管和结肠等组织中也能检测到其表达。 PEPT1是主要负责机体内二肽、三肽及其它结构相似的细胞摄取的质子偶联的转运体，其底物包括血管紧张素抑制剂西罗普利，P-内酰胺类抗生素头抱菌素，抗肿瘤药物乌苯美司等。由此我们推测CRC中PEPT1的表达水平可能与二肽类抗肿瘤药物对CRC的化学治疗效果相关。本课题主要通过表征配对的CRC肿瘤及癌旁组织中PEPT1的mRNA、蛋白表达水平明确CRC中PEPT1表达丢失现象，阐明DNA甲基化、组蛋白乙酰化对PEPT1的转录调控机理，我们发现在CRC肿瘤组织中异常高表达的DNMT1介导PEPT1近端启动子区CGI处在高甲基化水平，远端启动子区HDAC1的富集导致P300无法催化H3K18/27Ac，激活信号的招募降低最终导致PEPT1的转录抑制。并验证表观遗传药物地西他滨和与PEPT1底物乌苯美司合用共同逆转CRC耐药的联合治疗方案的有效性和安全性。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Regulation of OCT2 transcriptional repression by histone acetylation in renal cell carcinoma
肾细胞癌中组蛋白乙酰化对 OCT2 转录抑制的调节
  • DOI：
    10.1080/15592294.2019.1615354
  • 发表时间：
    2019-08-03
  • 期刊：
    EPIGENETICS
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhu，Qianying;Yu，Lushan;Zeng，Su
  • 通讯作者：
    Zeng，Su
CYP2C9 inhibits the invasion and migration of esophageal squamous cell carcinoma via downregulation of HDAC
CYP2C9通过下调HDAC抑制食管鳞癌的侵袭和迁移
  • DOI：
    10.1007/s11010-021-04050-3
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Biochemistry
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zhenzhen Jiang;Xiaoli Zheng
  • 通讯作者：
    Xiaoli Zheng

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其他文献

rt-PA溶栓治疗ST段抬高性急性心肌梗死的临床研究
  • DOI：
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  • 作者：
    张艳凯;徐志鑫;程光茂;郑小丽;祝芳;姬新颖.
  • 通讯作者：
    姬新颖.
基于自适应图卷积注意力神经协同推荐算法
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    10.19734/j.issn.1001-3695.2021.11.0631
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  • 期刊：
    计算机应用研究
  • 影响因子：
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  • 作者：
    杜雨晅;王巍;张闯;郑小丽;苏嘉涛;王杨洋
  • 通讯作者：
    王杨洋
走马胎中化合物AG4对人鼻咽癌细胞裸鼠移植瘤的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2015
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  • 作者：
    陈超;孙艳;董宪喆;郭代红;郑小丽;穆丽华;刘屏
  • 通讯作者：
    刘屏
走马胎中皂苷成分AG4对MCF-7肿瘤细胞增殖的影响及机制研究
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    2013
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  • 作者：
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    刘屏
A representative prescription for emotional disease, Ding-Zhi-Xiao-Wan restroes 5-HT system deficit through interfering the synthesis and transshipment in chronic mild stress-induced depressive rats.
定志消丸是治疗情志病的代表方，通过干扰慢性轻度应激抑郁大鼠的5-HT合成和转运来恢复5-HT系统缺陷。
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Journal of Ethnopharmacology
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    郑小丽;穆丽华;张岗强;刘屏
  • 通讯作者：
    刘屏

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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