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转录抑制因子ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路表达调控的影响及机制研究
结题报告
批准号:
81300419
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
23.0 万元
负责人:
叶静静
依托单位:
学科分类:
H0809.白血病
结题年份:
2016
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
陆婷、章静茹、王文、臧绍蕾、杜雅慧
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中文摘要
急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的复发与难治目前仍是十分棘手的问题,探索新治疗方法尤为重要。ZHX2是一种新近发现的转录抑制因子,可与NF-YA相互作用来负性调控NF-Y下游基因表达,而NF-YA过表达可激活造血干细胞Notch1的转录。新近研究表明B-ALL中Notch/HES1通路介导的PARP1激活起抑癌作用。课题组前期工作示B-ALL患者存在ZHX2低表达,关于ZHX2在B-ALL中的表达及对Notch/HES通路的作用国内外尚无报道。本课题拟检测B-ALL患者及细胞系中ZHX2、NF-YA、Notch/HES通路相关分子 mRNA及蛋白水平,分析ZHX2在B-ALL中的临床意义及其与NF-YA、Notch、HES的相互关系;研究上调及下调ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路及细胞生物学行为的影响,并探讨其具体机制。预期目标的实现将为B-ALL的治疗提供新的方法。
英文摘要
Treatment of refractory and relapsed B-ALL remains a very difficult problem, emphasizing the need for new therapy. ZHX2 is a novel discovered transcription inhibitor. It interacts with the activation domain of NF-YA and may participate in the expression of a number of NF-Y-regulated genes. Overexpression of NF-YA in primitive hematopoietic cells activates the transcription of Notch1.And in B-ALL, Notch/HES1-mediated PARP1 activation is a cell type-specific mechanism for tumor suppression. We have previously found the low expression of ZHX2 in patients with B-ALL. However, the role of ZHX2 on Notch/HES signaling in B-ALL cells remains unknown. We intend to detect the expression of ZHX2, NF-YA and the molecules on Notch/HES signaling in B-ALL, and analyze the clinical significance of ZHX2 in B-ALL. Then we investigate the effect of ZHX2 on the expression of Notch/HES signaling and biological behavior in B-ALL cells, and further study the mechanisms of this regulation. The study may be important in improving targeted gene therapy mediated by ZHX2 in B-ALL.
急性白血病是一类起源于造血干细胞的恶性克隆性疾患,严重威胁人类健康。目前成人B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的复发与难治仍是十分棘手的问题,探寻其发生发展的新机制、预后判断的新指标及特异性治疗新方法具有重要临床意义。研究显示,ZHX2是一种新近发现的转录抑制因子,参与骨髓早期B细胞发育与分化。关于ZHX2在B-ALL发生发展中的作用及机制研究目前国内外尚无报道。课题组通过临床研究发现,初诊成人B-ALL患者ZHX2 mRNA表达水平显著低于正常对照者,且ZHX2低表达与年龄≥40岁、Ph阳性亚组高危者等不良预后因素相关,而ZHX2高表达B-ALL患者总体生存时间明显延长且其完全缓解持续时间有延长趋势;通过体外研究,成功构建携带ZHX2的慢病毒载体并获得稳定感染的B-ALL细胞系,证实ZHX2过表达能够显著抑制B-ALL细胞增殖,并导致G0/G1细胞周期阻滞,同时可明显增加B-ALL细胞对化疗药物的敏感性,其机制可能与ZHX2过表达导致Notch1分子的激活,并增加P27蛋白表达水平有关,而应用免疫沉淀法进一步研究发现ZHX2与Hes1可能在蛋白水平存在相互作用。本研究揭示了ZHX2在成人B-ALL患者中的表达水平及临床意义,研究了ZHX2对B-ALL细胞Notch/HES通路及细胞生物学行为的影响,并探讨了其作用机制,有望为成人B-ALL提供新的预后评估指标及治疗靶点。课题组同时研究发现,急性髓系白血病(AML)患者存在ZHX2分子低表达,且其表达水平与疗效及预后相关;进一步研究证实ZHX2在AML发生发展及耐药中起重要作用,其机制可能与其对Notch1/DLL4信号通路的调控有关。目前,已有2篇受本课题资助的SCI论文发表,另有2篇论文正在投稿、资料整理过程中。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Increased frequency of circulating Th22 cells in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma.
B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者循环 Th22 细胞频率增加
DOI:10.18632/oncotarget.10966
发表时间:2016-08-30
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Lu T;Liu Y;Yu S;Yin C;Li P;Ye J;Ma D;Ji C
通讯作者:Ji C
SMG1 acts as a novel potential tumor suppressor with epigenetic inactivation in acute myeloid leukemia.
SMG1 作为一种新型潜在肿瘤抑制因子,在急性髓系白血病中具有表观遗传失活作用
DOI:10.3390/ijms150917065
发表时间:2014-09-25
期刊:International journal of molecular sciences
影响因子:5.6
作者:Du Y;Lu F;Li P;Ye J;Ji M;Ma D;Ji C
通讯作者:Ji C
PHF6突变通过相分离调控YTHDC2-m6A-SREBP2信号轴促进急性T淋巴细胞白血病发生发展的机制研究
  • 批准号:
    82370165
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    叶静静
  • 依托单位:
脂质代谢异常介导T细胞耗竭在弥漫大B细胞淋巴瘤免疫逃逸中的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    叶静静
  • 依托单位:
国内基金
海外基金