变型链球菌UA159中Mutanobactins生物合成机制的研究

Mutanobactins (MUBs), macrocyclic lipopeptides produced by the oral bacterium –Streptococcus mutans UA159, are the only PKS-NRPS type of secondary metabolites isolated from the human oral microbiome. MUBs exhibit two distinct biological activities: inhibition hyphal formation of fungi and immunomodulatory activity. The structure of MUB comprises an unprecedented C-C bond forming macrocyclic scaffold and a unique 7-membered heterocycle containing sulfur and nitrogen, which implies involvement of novel chemical mechanisms and enzymatic reactions in the biosynthesis of MUBs. The proposed research aims to elucidate the biosynthetic mechanism of MUBs, especially the mechanism of the novel C-C bond macrocyclization and the unique 7-membered heterocycle formation, through studies combining the genetic, chemical and biochemical methods. The proposed research is groundbreaking in the area of secondary metabolism of the human microbes, considering that no thorough biosynthesis study of PKS-NRPS type metabolites has ever been published in this area. Meanwhile, the achievements of the proposed research will lay a solid foundation for the production of novel C-C bond macrocyclic compounds by enzymatic synthesis or combinatorial biosynthesis, which are significant to the area of drug discovery.

Mutanobactins（MUBs）是口腔微生物变型链球菌UA159产生的环状脂肽类化合物，也是目前唯一的一类从人体口腔微生物中分离到的PKS-NRPS类天然产物。MUBs具有抑制真菌和免疫调节等生物活性。在分子结构上，MUBs具有新颖的C-C键连接的大环结构和一个含硫和氮的七元杂环结构。新颖的结构蕴含着新颖的化学和酶学反应机制。本项目将利用分子遗传学、化学和生物化学的手段，解析MUBs的生物合成途径，特别是形成C-C键的大环成环过程和七元杂环合成过程，阐明这些特殊结构的生物合成机制。本项目是首次针对人体微生物中PKS-NRPS类次级代谢产物进行深入的生物合成研究，对人体微生物次级代谢的研究具有重要意义。同时，MUBs中特殊的C-C键连接大环结构的解析将为通过合成生物学得到新结构的大环化合物奠定基础，对新药研发具有重要意义。

Mutanobactins（MUBs）是口腔微生物变型链球菌UA159产生的环肽类化合物。生理功能上MUBs与S.mutans生物膜的形成密切相关，同时也具有抑制白色念珠菌菌丝生长的活性和免疫调节活性。MUBs分子具有新颖的大环结构和七元杂环结构。阐明MUBs生物合成过程中C-C键形成的大环成环机制、及含硫含氮七元杂环的合成机制是本项目的两项主要研究内容。我们的研究表明，MubD-R通过将脂肽链从蛋白上释放并将其还原为末端带有醛基的脂肽后，引发了顺序的三步反应：C-C和C-S键的形成以及C-C的断裂。自发的羟醛缩合形成大环后，C3位可以通过retro-aldol reaction被巯基亲核进攻形成C-S键，从而形成不同硫氮杂七元环的mubtanobactins化合物。我们的研究可以为寻找更多的mubtanobactins衍生物提供线索，从而可以阐释为什么该类化合物的合成基因簇mub对于变形链球菌的抗氧化作用非常重要的问题;同时相关研究结果对于新结构的大环化合物化学生物学合成及新药研发具有重要意义。项目执行过程中，我们在研究方法和技术上进行了拓展和创新，取得了多项突破。技术上的创新和突破进一步地促进了研究计划的顺利开展。项目已发表SCI文章4篇（JCR一区2篇、JCR二区2篇），中文核心1篇，按时超额完成了预期的目标。

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