M2型小胶质细胞外泌体通过调控脑组织免疫炎症反应改善颅脑创伤认知功能预后的作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81772060
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    56.0万
  • 负责人：
    雷平
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1701.创伤
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The immuno-inflammatory response in brain is an important pathological change after traumatic brain injury (TBI), which exerts an important influence on cognitive prognosis. However, the related pathological mechanism has not been elucidated. Microglia plays a significant role in immuno-inflammatory response in brain, and M2 microglia is anti-inflammatorily. In our previous research (total impact factor: 22.012), we found that the M2 microglia-derived exosomes (M2-Exo), which highly-express miR-21-5p that alleviates immuno-inflammatory response in blood-brain barrier and neuronal apoptosis after TBI, could reduce the expression of pro-inflammatory factors in injured brain, and improve the cognitive prognosis after TBI. Based on these findings, experiments on TBI mice and in vitro cultured cells (using the high-resolution hopping probe ion conductance microscopy) are designed to further investigate the function and mechanism of M2-Exo in TBI. The objectives of our proposed research include: 1. Prove the function of M2-Exo on improving the cognitive prognosis after TBI; 2. Clarify the function and mechanism of M2-Exo that inhibit excessive immuno-inflammatory response in brain in the acute and chronic phase of TBI; 3. Clarify the mechanism that M2-Exo improve the cognitive prognosis through regulating the immuno-inflammatory response, permeability of blood-brain barrier and neurodegeneration in brain after TBI. The outcome of this research will further explain the pathological mechanism that affect the cognitive prognosis after TBI. It will also provide insights into developing novel therapeutic strategies using exosomes and miRNA for TBI.
免疫炎症反应是颅脑创伤（TBI）后脑组织病程进展的重要环节，也是认知功能预后的关键影响因素，但其病理机制尚未阐明。小胶质细胞是脑组织免疫炎症反应的核心细胞，其M2型具有抑炎作用。课题组前期研究（累计IF>22）发现：M2型小胶质细胞外泌体（M2-Exo）高表达miR-21-5p（抗血脑屏障免疫炎症反应及神经元凋亡），并能抑制TBI后脑组织促炎因子的表达，改善认知功能预后。为深入研究M2-Exo的上述作用及机制，本课题拟借助TBI小鼠模型及离子电导显微镜等体外技术：1.明确M2-Exo改善TBI认知功能预后的作用；2.探明M2-Exo在TBI急、慢性期抑制脑组织过度免疫炎症反应的作用及机制；3.探明M2-Exo通过调控免疫炎症反应、血脑屏障通透性及神经退行性变，改善认知功能预后的机制。本研究将进一步阐明TBI认知功能预后的影响机制，为探索应用外泌体及miRNA治疗TBI的新策略提供理论依据。

结项摘要

免疫炎症反应是颅脑创伤（TBI）后脑组织病程进展的重要环节，也是认知功能预后的关键影响因素，但其病理机制尚未阐明。小胶质细胞是脑组织免疫炎症反应的核心细胞，其M2型具有抑炎作用。课题组前期研究发现：M2型小胶质细胞外泌体（M2-Exo）高表达miR-21-5p（抗血脑屏障免疫炎症反应及神经元凋亡），并能抑制TBI后脑组织促炎因子的表达，改善认知功能预后。为深入研究M2-Exo的上述作用及机制，本课题通过体内、体外实验，应用TBI小鼠模型及离子电导显微镜等体外技术，实现了以下目标：1.明确M2-Exo改善TBI认知功能预后的作用；2.探明M2-Exo在TBI急、慢性期抑制脑组织过度免疫炎症反应的作用及机制；3.探明M2-Exo通过调控免疫炎症反应、血脑屏障通透性及神经退行性变，改善认知功能预后的机制。研究成果进一步阐明TBI认知功能预后的影响机制，为探索应用外泌体及miRNA治疗TBI的新策略提供理论依据。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Neuron-derived exosomes with high miR-21-5p expression promoted polarization of M1 microglia in culture
具有高 miR-21-5p 表达的神经元源性外泌体促进培养物中 M1 小胶质细胞的极化
  • DOI：
    10.1016/j.bbi.2019.11.004
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY
  • 影响因子：
    15.1
  • 作者：
    Yin, Zhenyu;Han, Zhaoli;Lei, Ping
  • 通讯作者：
    Lei, Ping
Mesenchymal stem cell-derived exosome: a promising alternative in the therapy of Alzheimer's disease
间充质干细胞衍生的外泌体：治疗阿尔茨海默病的一种有前景的替代方案
  • DOI：
    10.1186/s13195-020-00670-x
  • 发表时间：
    2020-09-14
  • 期刊：
    ALZHEIMERS RESEARCH & THERAPY
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Guo, Mengtian;Yin, Zhenyu;Lei, Ping
  • 通讯作者：
    Lei, Ping
Increased miR-21-3p in injured brain microvascular endothelial cells following traumatic brain injury aggravates blood-brain barrier damage by promoting cellular apoptosis and inflammation through targeting MAT2B
创伤性脑损伤后受损脑微血管内皮细胞中 miR-21-3p 增加，通过靶向 MAT2B 促进细胞凋亡和炎症，从而加重血脑屏障损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Neurotrauma
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    Xintong Ge;Wenzhu Li;Shan Huang;Zhenyu Yin;Mengchen Yang;Zhenying Han;Zhaoli Han;Fanglian Chen;Haichen Wang;Ping Lei;Jianning Zhang
  • 通讯作者：
    Jianning Zhang
Increases in miR-124-3p in Microglial Exosomes Confer Neuroprotective Effects by Targeting FIP200-Mediated Neuronal Autophagy Following Traumatic Brain Injury
小胶质细胞外泌体中 miR-124-3p 的增加通过靶向 FIP200 介导的脑外伤后神经元自噬赋予神经保护作用
  • DOI：
    10.1007/s11064-019-02825-1
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    NEUROCHEMICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Li, Dai;Huang, Shan;Lei, Ping
  • 通讯作者：
    Lei, Ping
Increased Microglial Exosomal miR-124-3p Alleviates Neurodegeneration and Improves Cognitive Outcome after rmTBI
小胶质细胞外泌体 miR-124-3p 的增加可减轻 rmTBI 后的神经退行性变并改善认知结果
  • DOI：
    10.1016/j.ymthe.2019.11.017
  • 发表时间：
    2020-02-05
  • 期刊：
    MOLECULAR THERAPY
  • 影响因子：
    12.4
  • 作者：
    Ge, Xintong;Guo, Mengtian;Zhang, Jianning
  • 通讯作者：
    Zhang, Jianning

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  • 通讯作者：
    雷平
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  • 通讯作者：
    雷平

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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