调节性T细胞和肝星状细胞在急性肝功能衰竭中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81100270
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    吕凌
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H0302.消化系统免疫相关疾病
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

急性肝功能衰竭(AHF)是临床常见的肝损害，主要由病毒肝炎等引起,AHF发病急骤，病死率高，严重威胁着人类健康。导致AHF发生的因素较多，其中肝脏免疫功能紊乱至关重要，最终导致肝细胞功能障碍。预实验中我们发现TAA诱导的小鼠急性肝脏衰竭自愈模型，早期肝内调节性T细胞（Treg）数量减少甚至消失，修复期Treg显著增加，随后逐渐恢复正常。本项目计划通过TAA诱导的小鼠肝衰模型，研究急性肝衰早期肝内Treg减少的机制是否与MMPs，Fas-FasL有关；急性期Treg减少导致Th17增加，增加的Th17是否是肝衰迅速进展的关键因素；在肝脏修复期，Treg逐渐增加的机制是否与激活的肝星状细胞分泌的免疫因子（TGF-β，维甲酸）有关。本研究的成功，有助于了解急性肝衰的细胞免疫学机制，为临床免疫治疗提供理论依据。

结项摘要

急性肝功能衰竭主要由病毒性肝炎、药物、缺血再灌注损伤等因素引起，严重威胁人类健康。本研通过注射硫代乙酰胺(TAA)成功建立稳定的小鼠肝功能衰竭模型，为本研究的顺利开展提供重要动物模型基础。炎症反应在急性肝功能衰竭发生发展中发挥着关键性作用，调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)是一类具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群，已证实参与肝脏免疫调节和移植免疫耐受的诱导，本研究发现在肝损伤急性期快速的炎症反应和肝脏损伤与肝内天然调节性T细胞减少密切相关，因而，证实天然调节性T细胞的减少在TAA诱导的急性肝损伤中发挥关键性作用。此外，本研还发现急性肝损伤早期天天然调节性T细胞主要以凋亡的形式减少，而在恢复期，调节性T细胞数量有所恢复，且主要为诱导性调节性T细胞，且对于恢复期炎症的控制发挥关键性作用。接下来，本研究发现这些诱导型调节性T细胞主要依赖于肝星状细胞MMP-9/MMP-13依赖TGF-β。总体上讲，本研究成功的完成了课题目标，且在项目支持下发表7篇SCI论文。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（5）
专利数量（0）
持续低温氧合机械灌注对小鼠心脏死亡器官捐献供肝的保护作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    器官移植
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    鲁皓;刘晓珊;陆云杰;秦建杰;饶建华;李国强;王学浩;张峰;吕凌
  • 通讯作者：
    吕凌
大蒜素联合维生素C、维生素B_6对小鼠非酒精性脂肪性肝病的防治作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华肝脏外科手术学电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨豪俊;吕凌;王学浩
  • 通讯作者：
    王学浩
Rapamycin regulates iTreg function through CD39 and Runx1 pathways.
雷帕霉素通过 CD39 和 Runx1 途径调节 iTreg 功能
  • DOI：
    10.1155/2014/989434
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Journal of immunology research
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Lu Y;Wang J;Gu J;Lu H;Li X;Qian X;Liu X;Wang X;Zhang F;Lu L
  • 通讯作者：
    Lu L
RORgamma;t+IL-17+ neutrophils play a critical role in hepatic ischemia-reperfusion injury.
相对回报率
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    J Mol Cell Biol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tan Zhongming;Jiang Runqiu;Wang Xuehao;Wang Youjing;Lu Ling;Liu Qianghui;Zheng Song Guo;Sun Beicheng;Ryffel Bernhard
  • 通讯作者：
    Ryffel Bernhard
All-trans retinoic acid promotes TGF-beta-induced Tregs via histone modification but not DNA demethylation on Foxp3 gene locus.
全反式视黄酸通过组蛋白修饰而非 Foxp3 基因座上的 DNA 去甲基化促进 TGF-β 诱导的 Tregs。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    PLos One
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wang Julie;Han Yuanping;Shi Wei;Quesniaux Valerie;Ryffel Bernhard;Br;David;Li Bin;Liu Zhongmin;Zheng Songguo
  • 通讯作者：
    Zheng Songguo

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    李国强
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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    于宏毅;杨波;吕凌;冯强
  • 通讯作者：
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    王彩霞

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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