基底前脑乙酰胆碱能神经元在颞叶癫痫致意识障碍网络中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81601140
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    詹琼
  • 依托单位：
    中南大学
  • 学科分类：
    H0913.神经电活动异常与发作性疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

It’s unclear why and how temporal lobe epilepsy (TLE) cause impaired consciousness. The “Network inhibition hypothesis” posits that temporal lobe seizures impair consciousness by inhibiting subcortical arousal pathways, which in turn depresses cortical function and then loss of consciousness. Our early research showed that acetylcholinergic (ACh) neurons in rat’s basal forebrain decreased their firing rate during temporal lobe epilepsy, which suggesting that these ACh neurons may be involved in the network of inducing loss of consciousness by TLE. To further investigate the role and mechanism of Basal Forebrain Ach neurons in loss of consciousness caused by temporal lobe epilepsy, this project plans to establish a TLE model through hippocampal electrical stimulation in ChAT-Cre transgenic rats and specifically activate the ACh neurons in basal forebrain using a strategy of optogenetics, so as to study the neuron activation effect on TLE and especially on cortical slow waves and animal behaviors. Besides, we aim to explore the downstream pathways and their mechanism by preconditioning rats using different types of acetylcholine receptor antagonists. This work could help us seek new therapeutic targets for the prevention of loss of consciousness due to epilepsy.
颞叶癫痫(TLE)引起意识丧失的机制目前尚未明确，“网络抑制假说”认为其可能通过某种网络机制抑制皮层下觉醒中枢，致皮层功能障碍并最终出现意识丧失。课题组前期研究显示大鼠颞叶癫痫发作时基底前脑乙酰胆碱能（Ach）神经元放电频率明显减少，推测基底前脑Ach神经元可能参与了癫痫致意识障碍网络的形成。为进一步明确基底前脑Ach神经元在颞叶癫痫致意识丧失中的作用及可能机制，本项目拟采用ChAT-Cre转基因大鼠制作电刺激海马颞叶癫痫大鼠模型，利用光遗传学的研究方法，特异性激活基底前脑Ach神经元，重点研究该脑区Ach神经元活化对癫痫发作特别是皮层慢波及动物行为学的影响。另通过不同种类乙酰胆碱受体拮抗剂预处理大鼠探究其在大脑皮层的下游作用通路及可能机制。为防治癫痫所致的意识障碍寻求新的治疗靶点。

结项摘要

癫痫猝死（SUDEP）是癫痫最严重的并发症。前期研究发现在颞叶癫痫发作期及发作后期大鼠呼吸频率、潮气量和分钟通气量明显下降，同时大鼠中脑及延髓中缝核中多神经元电活动及延髓5-HT神经元的放电频率明显下降，我们推测大脑5-HT递质系统在SUDEP致病机制方面起着重要的作用。近年来，人们发现肠道微生物群可能通过胃肠道与中枢神经系统之间 “细菌-肠-脑轴”的动态双向联系影响大脑功能。已有研究证实肠道微生物群在生酮饮食抗难治性癫痫治疗中具有重要作用。因此，本研究拟通过高色氨酸饮食（High tryptophan diet，HTD）喂养DBA/1 SUDEP模型小鼠，利用生物多样性分析、超高效液相色谱等手段，研究HTD对DBA/1 SUDEP模型呼吸暂停（S-IRA）发生率、中枢及外周5-HT及相关底物TRP、5-HTP及5-HIAA的表达水平及肠道菌群丰度的影响；另外，通过HTD结合抗生素（Antibiotics，A）或益生菌（Probiotics, P）干预，探究肠道菌群在此过程中的参与度及可能的作用机制。结果发现：①与正常饮食组（ND）比较，HTD组S-IRA发生率显著降低（P＜0.5），而HTD+P组、HTD+A组及ND组之间S-IRA发生率无显著差异；②与ND组比较，HTD组血5-HT、端脑Trp、5-HT、5-HIAA（P均＜0.01）、中脑5-HT（P＜0.05）、5-HIAA（P＜0.001）水平显著升高；与HTD组比较，HTD+A组血5-HT、端脑5-HT、Trp及5-HIAA（P均＜0.01）、中脑Trp（P＜0.05）、5-HTP（P＜0.01）水平显著升高；HTD+P组中脑5-HTP水平显著增加（P＜0.05）；与HTD+P组比较，HTD+A组端脑Trp （P＜0.5）、5-HTP（P＜0.01）水平显著降低；③HTD组、HTD+A组及HTD+P组小鼠粪便物种组成相对丰度百分比有明显改变。以上结果表明，肠道菌群与Trp及5-HT代谢有着重要联系；HTD可能通过增加中枢5-HT浓度，减少癫痫发作时5-HT神经元受抑制的程度，进而通过减少呼吸暂停出现的几率及呼吸功能受限的程度来减少SUDEP的发生率；然而联合抗生素或益生菌处理后，这种获益未能进一步提高，提示肠道菌群在HTD对SUDEP的保护作用方面参与度有限，尚需进一步研究。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The protective effect of carbenoxolone on gap junction damage in the hippocampal CA1 area of a temporal lobe epilepsy rat model
生甲酚对颞叶癫痫模型大鼠海马CA1区间隙连接损伤的保护作用
  • DOI：
    10.21037/atm.2019.11.04
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Annals of Translational Medicine
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Shu Yi;Zhu Can;Zeng Min;Zhan Qiong;Hu Zhiping;Wu Xiaomei
  • 通讯作者：
    Wu Xiaomei
Decreased serotonin synthesis is involved in seizure-induced respiratory arrest in DBA/1 mice
血清素合成减少与 DBA/1 小鼠癫痫发作引起的呼吸停止有关
  • DOI：
    10.1097/wnr.0000000000001287
  • 发表时间：
    2019-08-14
  • 期刊：
    NEUROREPORT
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Chen, Qinglan;Tian, Fafa;Zeng, Chang
  • 通讯作者：
    Zeng, Chang
Identifying circRNA-associated-ceRNA networks in the hippocampus of Aβ1-42-induced Alzheimer's disease-like rats using microarray analysis.
使用微阵列分析识别 Abeta1-42 诱导的阿尔茨海默病样大鼠海马中的 circRNA 相关 ceRNA 网络。
  • DOI：
    10.18632/aging.101427
  • 发表时间：
    2018-04-27
  • 期刊：
    Aging
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wang Z;Xu P;Chen B;Zhang Z;Zhang C;Zhan Q;Huang S;Xia ZA;Peng W
  • 通讯作者：
    Peng W
Low-normal free triiodothyronine and high leukocyte levels in relation to stroke severity and poor outcome in acute ischemic stroke with intracranial atherosclerotic stenosis
正常低水平游离三碘甲状腺原氨酸和高白细胞水平与卒中严重程度和颅内动脉粥样硬化性狭窄急性缺血性卒中预后不良相关
  • DOI：
    10.1080/00207454.2018.1503179
  • 发表时间：
    2019-07-03
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Feng, Xianjing;Zhou, Xiaoqing;Xia, Jian
  • 通讯作者：
    Xia, Jian

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其他文献

FRAS1蛋白与非小细胞肺癌脑转移的关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    詹琼;季笑宇;赵月华;梁晓华
  • 通讯作者：
    梁晓华
钙化性主动脉瓣疾病患者血清免疫球蛋白E水平的变化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国循环杂志
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  • 作者：
    郑韵仪;曾庆春;詹琼;朱丁季;华经海;周浩斌;安冬琪;刘祖恒;赖文岩;许顶立
  • 通讯作者：
    许顶立
伴脑转移的非小细胞肺癌EGFR突变率较高
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国肿瘤生物治疗杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    周鑫莉;詹琼;黄若凡;梁晓华
  • 通讯作者：
    梁晓华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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