mapk7基因突变介导斑马鱼脊索异常发育致特发性脊柱侧凸的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81772302
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    徐彩霞
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H06.运动系统
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Idiopathic scoliosis (idiopathic scoliosis, IS) is the most common spinal deformity, the underlying causes are still unknown. We have identified a new IS-predisposing gene named MAPK7 in IS families and genotyped in multicenter populations (unpublished). However, the specific mechanism underlying MAPK7 predisposing to IS is still unknown. Zebrafish has been an important animal model to study the developmental deformities of spine. The pre-experiment showed that mapk7-morpholinos knockdown zebrafish showed structural abnormalities of notochord and body curvature deformity. It has been previously demonstrated that defects of notochord structure and function can cause varied developmental disorders in spine. We hypothesized that variants in MAPK7 would contribute to IS by causing abnormalities of notochord. This project intends to further establish mapk7-knockout zebrafish model by CRISPR/Cas9 technology (F0 showed IS phenotype), Tg (snap25a::mapk7) zebrafish by tol2 system, conditional mapk7 knockout zebrafish by vivo-morpholino, and explore the development of notochord and spine of these models by hybridization in situ, notochord staining and bone staining. The relationship between spatio-temporal expression of MAPK7 and structural and functional protein of notochord in human embryo will also be explored. This project will illuminate the mechanism how mutant mapk7 predisposes to scoliosis by effecting abnormal development of the notochord in vivo.
特发性脊柱侧凸（idiopathic scoliosis, IS）是最常见的脊柱畸形，病因不明。我们前期定位出IS一个新致病基因——MAPK7（未发表），然而MAPK7突变导致IS的机制未知。斑马鱼是研究脊柱发育的重要工具。预实验发现morpholino（MO）敲低斑马鱼mapk7出现脊索鞘结构异常和中轴侧偏畸形，而研究表明脊索结构和功能缺陷可造成不同程度的脊柱发育障碍。因此，我们提出MAPK7基因突变可能通过介导脊索异常发育导致IS发生的假设。本项目拟应用CRISPR/Cas9敲除mapk7构建IS斑马鱼侧凸模型（F0出现侧凸表型）、Tol2系统脊索特异性回补mapk7表达模型、及脊索时间特异性敲除mapk7模型，通过原位杂交、脊索与骨骼染色等研究各模型脊索、体节及脊柱发育状况，并进一步验证人胚胎MAPK7的时空表达与脊索发育关系，阐明MAPK7突变通过脊索异常发育致IS发生的分子机制。

结项摘要

特发性脊柱侧凸（idiopathic scoliosis, IS）是最常见的脊柱畸形，病因不明。我们前期定位出IS一个新致病基因——MAPK7，然而MAPK7突变导致IS的机制未知。本项目利用CRISPR/Cas9技术构建mapk7基因敲除的斑马鱼模型，成鱼中轴骨侧方出现不同程度偏曲畸形。Morpholino（MO）特异性敲除斑马鱼mapk7构建的突变体出现脊索发育异常，中轴骨侧方偏曲及钙化延迟，注射野生型MAPK7mRNA可纠正MO诱导的斑马鱼中轴骨侧方偏曲畸形，而突变型MAPK7mRNA则无法纠正其侧方偏曲畸形表型。为了进一步研究mapk7突变是否通过调控下游rsk2蛋白导致侧弯，我们设计打靶rps6ka3b（rsk2编码基因）剪切受体部位的突变型MO并注射斑马鱼胚胎，导致rsk2的磷酸化位点缺失，mapk7无法作用于rsk2, 结果斑马鱼出现体轴偏曲。共注射野生型rps6ka3bmRNA可以逆转纠正突变rps6ka3b导致的斑马鱼体轴偏曲，说明mapk7突变导致的脊柱侧弯部分削弱了下游rsk2的激活。这些研究结果部分解释了mapk7敲除导致小鼠脊柱畸形的可能机制。本项目为阐明mapk7基因突变致脊柱侧凸的致病机理，对于推动IS临床特异性诊疗技术的发展具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Type III Transforming Growth Factor-β Receptor RNA Interference Enhances Transforming Growth Factor β3-Induced Chondrogenesis Signaling in Human Mesenchymal Stem Cells.
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  • DOI：
    10.1155/2018/4180857
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Stem cells international
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Zheng S;Zhou H;Chen Z;Li Y;Zhou T;Lian C;Gao B;Su P;Xu C
  • 通讯作者：
    Xu C
MET mutation causes muscular dysplasia and arthrogryposis
MET突变导致肌肉发育不良和关节挛缩
  • DOI：
    10.15252/emmm.201809709
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    EMBO MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Zhou, Hang;Lian, Chengjie;Su, Peiqiang
  • 通讯作者：
    Su, Peiqiang
A novel ZRS variant causes preaxial polydactyly type I by increased sonic hedgehog expression in the developing limb bud
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  • DOI：
    10.1038/s41436-019-0626-7
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    GENETICS IN MEDICINE
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Xu, Caixia;Yang, Xiaoming;Su, Peiqiang
  • 通讯作者：
    Su, Peiqiang
Dual novel mutations in SLC26A2 in two siblings with multiple epiphyseal dysplasia 4 from a Chinese family: a case report.
中国家庭两兄弟患有多发性骨骺发育不良 4 的 SLC26A2 双新突变：病例报告
  • DOI：
    10.1186/s12881-018-0596-7
  • 发表时间：
    2018-05-03
  • 期刊：
    BMC medical genetics
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou T;Wang Y;Zhou H;Liao Z;Gao B;Su D;Zheng S;Xu C;Su P
  • 通讯作者：
    Su P
Mutant MAPK7-Induced Idiopathic Scoliosis is Linked to Impaired Osteogenesis
MAPK7 突变引起的特发性脊柱侧凸与成骨受损有关
  • DOI：
    10.1159/000491956
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou, Taifeng;Chen, Chong;Su, Peiqiang
  • 通讯作者：
    Su, Peiqiang

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    曾勉
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    邱宝利

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

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本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

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研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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