mTOR/YY1/p53通路在糖尿病肾病肾小管上皮细胞转分化中的作用及槲皮素的干预效应

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81473257
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    印晓星
  • 依托单位：
    徐州医科大学
  • 学科分类：
    H3507.代谢性疾病药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is essential for the development of renal fibrosis in diabetic nephropathy (DN). Our previous studies demonstrated that mammalian target of rapamycin (mTOR) could promote the pathogenesis of EMT in the renal tubule epithelial cells, but the underlying mechanism remained incompletely known. Yin-Yang1 (YY1) and p53 have been reported to be involved in the development of EMT in carcinogenesis. The results of our preliminary experiments showed that under diabetic conditions, activated mTOR could stimulate the expression of YY1 but reduce the amount of p53 in the renal tubule epithelial cells. Meanwhile, YY1 siRNA could remarkably up-regulate the expression of p53, and inhibit the development of EMT. Therefore, we hypothesize that under diabetic conditions, mTOR can activate YY1, and then inhibit the expression and activity of p53, leading to EMT. The current project is aimed to investigate the role of the YY1/p53 signaling pathway in mTOR-mediated EMT, using renal tubular epithelial cells, db/db mice and YY1 conditional knock-out db/db mice. Furthermore, we will investigate the inhibitory effect of quercetin on EMT via the mTOR/YY1/p53 signaling pathway. The project will not only provide theoretical and experimental evidence for flavonoids to treat DN, but also facilitate the development of more novel drugs against DN.
肾小管上皮细胞转分化（EMT）是糖尿病肾病（DN）肾纤维化形成的重要机制。我们前期研究发现，mTOR促进了DN肾小管EMT发生，但机制未明。文献证实Yin-Yang1（YY1）、p53参与了肿瘤EMT发生。预实验证实，糖尿病/高糖状态下，在肾小管上皮细胞中mTOR激活可增加YY1并降低p53表达；沉默YY1可上调p53表达，抑制EMT发生。据此，我们提出假设：在DN发生过程中，活化的mTOR可激活YY1，进而抑制p53的表达和活性，最终促进肾小管EMT发生。本项目拟以高糖培养的肾小管上皮细胞、db/db小鼠及YY1条件性基因敲除db/db小鼠为对象，研究mTOR通过YY1/p53通路，促进DN肾小管EMT发生的机制；并在此基础上，证实槲皮素通过调控mTOR/YY1/p53通路，阻抑肾小管EMT发生，为将黄酮类天然化合物用于DN防治提供理论和实验依据，并为寻找新的DN防治药物提供新思路。

结项摘要

肾脏纤维化是糖尿病肾病重要的病理特征，其中肾小管上皮细胞-间质转分化在肾脏纤维化的病理进程中极为重要，然而其具体分子机制尚未完全阐明。本研究通过细胞实验、动物模型以及肾脏病理等研究，采用基因转染技术，证实在体外培养的肾小管上皮细胞中，高糖可通过激活mTORC1/YY1信号通路，增加YY1的蛋白水平并促进其入核，而mTORC1的特异性抑制剂能够显著降低YY1的表达及核转录。在糖尿病肾病db/db小鼠的肾脏组织中，YY1的蛋白水平和核转位显著升高。而YY1的高表达可以上调高葡萄糖培养的HK-2细胞及小鼠肾皮质中的α-SMA表达和活性，最终导致肾纤维化的发生。过表达YY1可以通过增加α-SMA表达促进上皮-间质转化过程，进而加重db/m小鼠的肾纤维化。相反的，沉默YY1则可以逆转肾纤维化。总之，这些结果表明，上调的YY1在HG诱导的EMT相关蛋白表达失调中起关键作用，最终导致DN的肾纤维化。本项目的研究阐明了mTORC1/YY1通路参与调控肾小管上皮-间质转分化的分子机制，揭示mTORC1/YY1通路，尤其是YY1在糖尿病肾病肾纤维化病理进程中的作用，为糖尿病肾病防治药物的研发提供新的靶标，为糖尿病肾病的临床治疗策略提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Quercetin inhibits the mTORC1/p70S6K signaling-mediated renal tubular epithelial-mesenchymal transition and renal fibrosis in diabetic nephropathy
槲皮素抑制糖尿病肾病中 mTORC1/p70S6K 信号介导的肾小管上皮间质转化和肾纤维化。
  • DOI：
    10.1016/j.phrs.2015.06.006
  • 发表时间：
    2015-09-01
  • 期刊：
    PHARMACOLOGICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Lu, Qian;Ji, Xiao-Jun;Yin, Xiao-Xing
  • 通讯作者：
    Yin, Xiao-Xing
The mTOR promotes oxidative stress-induced apoptosis of mesangial cells in diabetic nephropathy
mTOR 促进糖尿病肾病中氧化应激诱导的系膜细胞凋亡。
  • DOI：
    10.1016/j.mce.2017.12.012
  • 发表时间：
    2018-09-15
  • 期刊：
    MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Lu, Qian;Zhou, Yuexian;Yin, Xiaoxing
  • 通讯作者：
    Yin, Xiaoxing
ROS induces epithelial‑mesenchymal transition via the TGF‑β1/PI3K/Akt/mTOR pathway in diabetic nephropathy
ROS 通过 TGF-β1/PI3K/Akt/mTOR 通路在糖尿病肾病中诱导上皮-间质转化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Exp Ther Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Lu Q;Wang WW;Zhang MZ;Ma ZX;Qiu XR;Shen ML;Yin XX
  • 通讯作者：
    Yin XX
Ethanolic Ginkgo biloba leaf extract prevents renal fibrosis through Akt/mTOR signaling in diabetic nephropathy
银杏叶乙醇提取物通过 Akt/mTOR 信号传导预防糖尿病肾病的肾纤维化。
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2015.08.010
  • 发表时间：
    2015-11-15
  • 期刊：
    PHYTOMEDICINE
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Lu, Qian;Zuo, Wen-Zi;Yin, Xiao-Xing
  • 通讯作者：
    Yin, Xiao-Xing
Antidiabetic cataract effects of GbE, rutin and quercetin are mediated by the inhibition of oxidative stress and polyol pathway
GbE、芦丁和槲皮素的抗糖尿病白内障作用是通过抑制氧化应激和多元醇途径介导的
  • DOI：
    10.18388/abp.2016_1387
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    ACTA BIOCHIMICA POLONICA
  • 影响因子：
    1.7
  • 作者：
    Lu, Qian;Hao, Meng;Yin, Xiaoxing
  • 通讯作者：
    Yin, Xiaoxing

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    印晓星
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    周雪妍;陈仁国;魏群利;张蓓;李智勇;尹家乐;印晓星
  • 通讯作者：
    印晓星
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  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Analyst
  • 影响因子：
    4.2
  • 作者：
    张玲;开晓宁;张怡然;郑友广;薛运生;印晓星;赵劲
  • 通讯作者：
    赵劲

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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