STAT3信号通路协同TGF-β1诱导肝星状细胞活化在肝纤维化向肝癌进展过程中的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100298
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    徐铭益
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0310.肝损伤、修复与再生
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

慢性肝炎发展为肝纤维化，部分患者向肝细胞肝癌（HCC）转变是慢性肝病临床转归特征。肝星状细胞（HSC）的活化增殖是肝纤维化发生发展的中心环节；也是影响HCC间质微环境、上皮向间充质转化（EMT）和肝细胞癌变的最重要影响因素。我们的前期研究证实随患者慢性肝纤维化进展和HCC发生，STAT3信号通路高度激活。结合文献报道STAT3在肿瘤细胞中与TGF-β1具协同关联性，及其对HCC具致癌活性。本课题拟从三方面深入研究：（1）在二乙基亚硝胺（DENA）大鼠（模拟肝炎→肝纤维化→HCC模型）和TGF-β1活化的HSC中，了解STAT3通路的表达及其对细胞凋亡/细胞周期/血管生成的功能。（2）TGF-β1活化HSC后，激活/抑制STAT3，检测共培养的肝细胞是否发生EMT或肿瘤转变。（3）STAT3抑制剂AG490干预DENA大鼠是否逆转肝纤维化和肝癌发生。期望对肝纤维化疾病的机制和防治提供新理论。

结项摘要

信号转导和转录激活分子3（Stat3）和转化生长因子-β1 (TGF-β1)影响肝纤维化发生发展及肝细胞肝癌（HCC）间质微环境、上皮间充质转化（EMT）的作用尚不清楚。本课题研究Stat3和TGF-β1信号的串话对肝星状细胞活化和肝癌细胞EMT的作用机制。结果显示：（1）对肝纤维化的影响作用：Stat3和TGF-β1在慢性乙型肝炎（CHB）患者和二乙基亚硝胺 (DEN)诱导的肝纤维化大鼠模型中表达增加，且与肝纤维化程度正相关。在体内和体外研究中，Stat3可增强TGF-β1表达，后者是肝纤维化的最强刺激因子；而通过siRNA-Stat3（siStat3）病毒转染静默RNA或Janus激酶2抑制剂（AG490）可抑制TGF-β1表达。Stat3串话TGF-β1信号通路，可最大程度活化HSC，并增加纤维化相关产物基因和蛋白表达。STAT3失活，则TGF-β1失去促HSC纤维化细胞因子分泌和抗HSC细胞凋亡特性。（2）对肝癌EMT的影响作用：Stat3和TGF-β1均在肝癌病人的肝组织中高表达，而肝癌细胞株中Stat3和TGF-β1的表达与间质标志物呈正相关，上皮标志物呈负相关。通过抑制或促进Stat3及TGF-β1后，肝癌细胞出现侵袭或转移活性的改变，且Stat3联合TGF-β1处理的肝癌细胞侵袭或转移活性最强，而TGF-β1的促细胞侵袭或转移能力可被AG490而减弱。因此，我们推论Stat3具有串话TGF-β1共同促进HSC活化、加剧肝纤维化、促进肝癌细胞EMT发生的作用机制。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
慢性乙型肝炎肝脏炎症分期与血清多肽分子的相关性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    胃肠病学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐铭益;贾小芳;张启迪;李郑红;张清清;王兴鹏;张丽军;陆伦根
  • 通讯作者：
    陆伦根
预测微阵列分析法评估慢性乙型肝炎肝脏硬化组织发生癌变的基因谱变化br /
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘建伟;张清清;李郑红;张启迪;曲颖;陆伦根;徐铭益
  • 通讯作者：
    徐铭益
Serum dihydroxyacetone kinase peptide m/z 520.3 as predictor of disease severity in patients with compensated chronic hepatitis B.
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  • DOI：
    10.1186/1479-5876-11-234
  • 发表时间：
    2013-09-27
  • 期刊：
    Journal of translational medicine
  • 影响因子：
    7.4
  • 作者：
    Xu MY;Jia XF;Qu Y;Zheng RD;Yuan ZH;Weng HL;Dooley S;Wang XP;Zhang LJ;Lu LG
  • 通讯作者：
    Lu LG
慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝组织基因表达谱和功能分类
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    肝脏
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐铭益;张启迪;李郑红;张清清;王兴鹏;陆伦根
  • 通讯作者：
    陆伦根
Stat3 signaling activation crosslinking of TGF-β1 in hepatic stellate cell exacerbates liver injury and fibrosisbr /
肝星状细胞中 Stat3 信号激活交联 TGF-β1 加剧肝损伤和纤维化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Biochim Biophys Acta-Molecular Basis Disease
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ming-Yi Xu;Jun-Jie Hu;Jie Shen;Mei-LingWang;Qing-Qing Zhang;Ying Qu;Lun-Gen Lu
  • 通讯作者：
    Lun-Gen Lu

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FibroTouch检测肝脏受控衰减参数对肝脂肪变的诊断价值分析
  • DOI：
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    --
  • 作者：
    谢晓;刘婷;董志霞;夏幼辰;张启迪;曲颖;蔡晓波;徐铭益;陆伦根
  • 通讯作者：
    陆伦根

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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