青光眼神经损伤中mTOR信号通路的功能及机制研究

Glaucoma is a kind of optic neuropathy with progressive atrophy of optic nerve and degeneration of retina ganglion cells，which make neuron protection and axon regeneration a possible strategy for glaucoma treatment. Although the mechanism of neuron apoptosis in glaucoma remains unclear, up-regulating mTOR could protect ganglion cells from death and promote axons regeneration in a optic nerve crush model. Does mTOR also involved in the pathogenesis of glaucoma? Could up-regulating mTOR be a new treatment strategy for glaucoma? We already discovered that ipRGCs, a sub-RGCs type, express high level mTOR in glaucoma.Interestingly, ipRGCs have been found to be resistant to glaucoma induced cell death in several articles. Base on these findings, we hypothesized that up-regulating mTOR could be neuron protective and may be a new treatment strategy for glaucoma. We are going to elucidate the mechanism of mTOR in glaucoma by using AAVs, genome editing technique to regulate the mTOR pathways in RGCs.

目前观点认为,青光眼是一类视网膜神经性疾病。视神经的进行性萎缩及神经节细胞退行性变是其重要的病理生理特征,而神经保护及促进神经轴突再生可能是青光眼治疗的新方向。尽管视网膜神经节细胞凋亡的具体机制尚不清楚,但在损伤所致的视网膜神经性疾病模型中已证实,调控mTOR信号通路可以有效保护神经节细胞免于凋亡并促进视神经轴突再生。那么, 在青光眼中,mTOR信号通路是否也参与了疾病的病理生理过程?调控mTOR通路是否可以成为治疗青光眼的新手段?我们在青光眼小鼠模型中发现,一类特殊的神经节细胞ipRGC具有较高的mTOR活性,而既往的研究提示这类细胞对于高眼压所致的细胞凋亡有较高的抗性。据此我们提出假设, 调控mTOR信号转导通路极有可能利于青光眼的神经保护,而成为青光眼治疗的新策略。本项目拟采用腺相关病毒,通过基因编辑技术调控神经节细胞中的mTOR信号通路，阐明其在青光眼所致细胞凋亡中的机制。

目前观点认为，青光眼是一类视网膜神经性疾病。视神经的进行性萎缩及神经节细胞退行性变是其重要的病理生理特征,而神经保护及促进神经轴突再生可能是青光眼治疗的新方向。尽管视网膜神经节细胞凋亡的具体机制尚不清楚,但在损伤所致的视网膜神经性疾病模型中已证实,调控mTOR信号通路可以有效保护神经节细胞免于凋亡并促进视神经轴突再生。为证实在青光眼的病理生理过程中，mTOR信号通路的作用，我们进行了以下探索 1）我们在青光眼小鼠模型中发现,一类特殊的神经节细胞ipRGC具有较高的mTOR活性,而这类细胞对急性或慢性高眼压所致的细胞凋亡有较高的抗性。2）通过腺相关病毒介导的基因编辑技术，过表达ipRGC中特有的黑视素（melanopsin），成功实现上调神经节细胞中的mTOR信号通路。3）过表达melanopsin后，可以明显降低急性青光眼模型中的视网膜神经节细胞凋亡。4）过表达melanopsin后，可以减缓慢性青光眼模型中的神经节细胞凋亡以及视网膜神经纤维层变薄。5）melanopsin在青光眼模型中的抗凋亡作用是mTOR信号通路依赖的。本研究证实，通过过表达melanopsin调控mTOR信号通路可以抑制青光眼中的神经节细胞凋亡，有利于青光眼的神经保护，可能是青光眼治疗的潜在新靶点。

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