拷贝数变异与青少年特发性脊柱侧凸发病的关联及其分子机制研究

Adolescent idiopathic scoliosis (AIS) is a group of spinal deformities with an incidence of approximately 2-3%. In recent years, genetic background of AIS has been extensively investigated to reveal its etiology. Using genome-wide association analysis (GWAS), we have reported 8 susceptible variants of AIS, located in AJAP1, PAX3, BCL-2, LBX1AS1, PAX1, TNIK, MEIS1 and MAGI1 genes respectively. As indicated by the low odds ratios, however, these genetic variations have limited contribution to the occurrence of AIS. As a new genetic marker different from SNP, copy number variation(CNV) is defined as the absence or duplication of DNA fragments with length greater than 1 kb in the genome. In recent years, it has been widely reported that CNV is closely related to nervous system diseases, immune diseases and tumors. To the best of our knowledge, no study has specifically investigated the relationship between CNV and AIS. Based on our previous GWAS dataset, this project aims to detect the novel CNVs associated with the pathogenesis of AIS, and to further narrate the underlying molecular mechanisms. We believe that this study can provide new clues for the etiology of AIS.

青少年特发性脊柱侧凸（AIS）是一组发病率大约为2-3%的脊柱畸形。近年来，AIS的分子遗传学研究逐步成为其病因学研究的热点。本研究团队利用全基因组关联分析（GWAS）技术定位了8个与汉族AIS发病相关的多态性位点，分别位于AJAP1，PAX3，BCL-2，LBX1AS1，PAX1，TNIK，MEIS1和MAGI1等基因。然而上述遗传变异对AIS的发生贡献均有限。作为不同于SNP的一种遗传标记物，CNV主要表现为基因组中长度大于1 kb的DNA片段的缺失和(或)重复。近年来，已有研究表明CNV与神经系统疾病、免疫性疾病和肿瘤等发生密切相关。目前CNV与AIS发病的关联尚无相关研究。本项目将在原有GWAS芯片数据的基础上进行全基因组CNV分析，从而筛选出与AIS发病相关的CNV，并揭示其相关分子机制。这些遗传学研究成果有望为AIS病因学提供新的线索。

拷贝数变异（Copy number variation，CNV）是一种新的可以作为疾病易感标志的基因组DNA 多态性，其变异引起的调控作用可能促进疾病的发生或增加其易感性。目前尚未有研究系统阐述CNV在AIS中的作用，因此有必要尽快彻底分析AIS相关的拷贝数变异。在前期研究中，我们已完成合计3500张高密度中国人群特异性基因分型芯片实验，而此类全基因组基因分型芯片不仅可以用来研究SNP而且还可以同时开展人类基因组上的拷贝数变异研究。目前本项目已顺利对全基因组芯片数据进行质量控制，基于前期已完成的3500张全基因组基因分型芯片开展CNVs关联研究。得到表达有显著差异的CNV列表。筛选与AIS疾病发生可能相关的CNVs并进行重复验证。利用已建立的cDNA文库对差异基因进行验证，筛选出Top50高度可能的新致病基因，其中包括PIEZO2，CHD7，UTS2R和TBX1等。根据上述基因已知功能，我们进一步进行了深入研究并于SPINE杂志发表系列文章。此外，基于上述新发掘的脊柱侧凸易感位点，结合Affymetrix Geno me-Wide Human SNP 6.0全基因组基因分型芯片队列数据，我们成功建立了首个汉族青少年特发性脊柱侧凸发病风险预测模型。该模型特异度和准确度分别为53%和76.2%，曲线下面积为0.705。根据该模型可初步对进展和非进展脊柱侧凸儿童进行风险度评分（0-100分），对于总评分低于43分的患儿，进展风险评估为低等级，可推荐保守治疗和康复锻炼，有望避免手术；而对于高风险患儿，则需加强支具佩戴之间并保持密切观察，如进展早建议早期手术介入，避免发展为严重僵硬性侧凸。此成果具有重要临床参考价值。

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