利用HNC4谱系细胞探讨心脏起搏传导系统的细胞起源

多种来源的心脏干细胞参与了心脏的形成，包括来源于第一和第二心区的心脏前体细胞。第一心区前体细胞谱系形成左心室，而第二心区谱系形成右心室，心脏流出道和大部分的心房。转录因子Isl1标记了第二心区谱系。但是第一心区谱系的特异性的标志物一只不为所知，这在很大程度上阻碍了我们对第一心区心脏干细胞分化潜能的认识。心律失常是常由心脏起搏传导的异常造成，是最常见的导致死亡的原因。所以发现新的心脏谱系（包括起搏传导系统谱系）的特异性标志物对发明新的疗法至关重要。为探讨HCN4作为第一心区和起搏传导系统前体细胞的标志物，本研究建立了多种HCN4的小鼠模型，包括HCN4核LacZ，GFP和诱导型Cre小鼠，并利用其他心脏谱系特异性小鼠（Isl1Cre和Tbx18Cre -第二心区，Nkx2.5Cre-第一和第二心区）和谱系报导小鼠（Rosa-LacZ，-tomatoRed和-膜GFP），从而使我们能够实时观察HCN4的动态表达，谱系追踪HCN4标记的前体细胞与第一和第二心区前体细胞的关系，探讨HCN4谱系细胞是如何参与心脏的形成，以及如何参与心脏起搏传导系统各个组分的形成。我们发现，早起的HCN4是第一心区的标记物，并标记了所有的起搏传导系统，HCN在心肌细胞和部分内皮细胞中表达。结合我们的HCN4CreERT2的谱系研究，我们提出了一个起搏传导系统谱系来源和时相分化的模型：在心脏发育过程中，最早的HCN4表达标记了第一心区，并参与左心室的左束支，Purkinje纤维和一少量的右Purkinje纤维。稍后HCN4标记了His束，房室结和少量的外周窦房结细胞。相反，绝大部分窦房结和右Purkinje纤维来源于Isl1第二心区谱系。