蛋白酶体抑制剂上调抗凋亡蛋白BAG3和BAG3蛋白剪切的分子机制及其在凋亡中的作用

蛋白酶体抑制剂是一类新型的化疗药物，其作用机制及耐药机理尚未完全阐明。本研究小组最近研究发现：蛋白酶体抑制剂在转录水平上调抗凋亡蛋白BAG3的表达，因此降低了该药抗肿瘤效果；在敏感癌株中可见BAG3蛋白剪切现象，而BAG3全长蛋白无增加甚至下降，与此相反在不敏感癌株中BAG3全长蛋白持续增加，未见剪切现象。我们进一步研究发现BAG3的剪切依赖caspase活性，表明BAG3可能为目前尚未报道的caspase新底物,caspase通过剪切BAG3抑制其抗凋亡功能。目前国内外无相关报道，本项目拟进一步阐明蛋白酶体抑制剂上调BAG3的分子机制，明确BAG3是否为caspase的直接底物，解析BAG3剪切的分子机制及其在凋亡中的作用。本项目有助于蛋白酶体抑制剂辅助药物的研发；有助于理解蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤机制，抗凋亡蛋白BAG3本身及其caspase依赖性剪切的分子机制和它们在凋亡中的作用。