四妙勇安汤活性部位通过激活PPARγ募集Tregs稳定动脉粥样硬化斑块的分子机制研究
结题报告
批准号:
81874446
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
聂波
依托单位:
学科分类:
H3108.中医内科学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
薛春苗、常佩芬、宫媛媛、赵久丽、杨琦、金秋硕、李慧、白云绮
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中文摘要
调节性T细胞(Tregs)稳定AS斑块研究正受到广泛关注。最近研究证实,激活PPARγ可显著促进Tregs聚集。前期研究发现解毒活血抗炎经典名方四妙勇安汤可激活PPARγ稳定ApoE-/-小鼠AS斑块,体外研究显示其核心药用部位CS05具有激活PPARγ作用。由此,我们提出“CS05激活PPARγ募集Tregs ,抑制炎症,稳定AS斑块”假说。拟基于ApoE-/-小鼠AS斑块模型和3T3-L1前脂肪细胞分化模型、ox-LDL诱导原代脾细胞、THP-1与Tregs共培养细胞实验,明确其活性部位CS05是否具有激活PPARγ,募集Tregs的药理作用,进而以罗格列酮和PPARγ阻断剂为对照,从体内外探讨CS05激活PPARγ促进Tregs累积,抑制炎症反应,稳定AS斑块的分子机制。本课题有望开拓中医药防治AS药理作用及机制研究的新思路,为研制具有募集Tregs的天然PPARγ激动剂奠定基础。
英文摘要
Regulatory T cell Tregs stabilizating atherosclerotic plaques have been paid more and more attention.Recent studies have shown that activation of PPAR γ can significantly promote Tregs aggregation.Previous studies showed that Si-miao-yong-an decoction could activate PPAR γ to stabilize ApoE-/- AS plaque,and studies in vitro showed that its core medicinal site CS05 could activate PPAR γ significantly.Therefore, we propose the hypothesis that CS05 activates PPAR γ recruitmentTregs, inhibits inflammation and stabilizes AS plaques.In this experiment,we adopt the ApoE-/- mouse as plaque model and the 3T3-L1 adipocyte differentiation model , through experiment of primary spleen cells induced by ox-LDL, co culture experiment of THP-1 and Tregs ,to clarify its pharmacological effects as ligands to activate of ppar γ and recruit of tregs ,then rosiglitazone and PPAR γ blockers are used as control to study the molecule mechanism of CS05 on activating PPAR γ to promote Tregs accumulation, to inhibit inflammatory response and stabilize AS plaque .In this paper, a new idea on the pharmacological action and mechanism of traditional Chinese medicine (TCM) in the prevention and treatment of AS will be developed, which lay a foundation for the development of natural PPAR γ agonists with Tregs recruitment.
动脉粥样硬化是心脑血管疾病最重要的病理基础,是导致急性心肌梗死和脑中风等急性心脑血管疾病发生的主要原因。慢性炎症性反应贯穿AS发生、发展及斑块破裂的始终。其发病机制极其复杂,涉及内皮细胞功能障碍,脂质堆积,泡沫细胞形成,血管平滑肌细胞迁移以及炎症因子浸润等多个环节,如何防治至今依然是医学界的研究难点。近年来 Tregs 抑制炎症反应,稳定 AS 斑块的基础和临床研究成为心血管领域的热点,且 Tregs 有望成为 AS 治疗新靶点。PPAR-γ在调节糖脂代谢和AS的发生发展过程中发挥重要作用,研究证实激活PPAR-γ可显著促进Tregs聚集,减轻炎症反应,稳定AS斑块。已结题的一项国自然基金发现四妙勇安汤能够激活PPAR-γ稳定ApoE-/-小鼠AS斑块,体外研究显示其核心药用部位CS05具有激活PPAR-γ作用。提出“CS05激活PPAR-γ募集Tregs,抑制炎症,稳定AS斑块”假说。本项目首先采用右侧颈总动脉套管术+高脂饲料制备ApoE-/-小鼠AS的动物模型,研究四妙勇安汤(SMYA)—活性部位(SM-CS05)—活性成分(异甘草素)通过抑制炎症因子,减轻颈动脉斑块病理状态及易损性,结合3T3-L1 前脂肪细胞诱导为脂肪细胞实验、原代培养的脾脏细胞和 THP-1 细胞泡沫化后与 Tregs 共培养的细胞实验,从整体动物水平和细胞水平验证了AS炎症状态下PPAR-γ被抑制,Tregs 表达的Foxp3蛋白降低,AS的炎症反应增强,斑块不稳定增加,SMYA、SM-CS05和异甘草素能够作为配体激活PPAR-γ,使得其下游分子LXR-α和GLUT-4蛋白表达增加,FABP-4蛋白表达降低,促进Tregs 聚集,增强Fox-p3、TGF-β和IL-10蛋白表达,减轻MMP-2、MMP-9蛋白水平,发挥降低AS炎症反应,稳定斑块的药理作用及分子机制,验证本项目的科学假说。为AS的临床治疗用药提供思路,为开发具有募集 Tregs 作用的天然 PPAR-γ 激动剂奠定实验基础。
期刊论文列表
专著列表
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专利列表
Comparative Pharmacokinetics of Seven Major Compounds in Normal and Atherosclerosis Mice after Oral Administration of Simiao Yong'an Decoction.
口服四妙永安汤后七种主要化合物在正常小鼠和动脉粥样硬化小鼠体内的药动学比较
DOI:10.1155/2022/4604601
发表时间:2022
期刊:EVIDENCE-BASED COMPLEMENTARY AND ALTERNATIVE MEDICINE
影响因子:--
作者:Sun, Ke-han;Yang, Man-fang;Xu, Xin-rui;Li, Yang;Gao, Zhao;Zhang, Qing-yue;Li, Hui;Wang, Shu-qi;Lou, Li-xia;Wu, Ai-ming;Jin, Qiu-shuo;Wu, Sheng-xian;Nie, Bo
通讯作者:Nie, Bo
Mechanistic Insight into PPARγ and Tregs in Atherosclerotic Immune Inflammation.
动脉粥样硬化免疫炎症中 PPAR γ 和 Tregs 的机制见解
DOI:10.3389/fphar.2021.750078
发表时间:2021
期刊:Frontiers in pharmacology
影响因子:5.6
作者:Gao Z;Xu X;Li Y;Sun K;Yang M;Zhang Q;Wang S;Lin Y;Lou L;Wu A;Liu W;Nie B
通讯作者:Nie B
DOI:--
发表时间:2021
期刊:中国医药导报
影响因子:--
作者:王淑琪;孙克寒;陈菲;高照;林繄依;杨漫芳;许心蕊;聂波
通讯作者:聂波
DOI:10.13313/j.issn.1673-4890.20181221001
发表时间:2019
期刊:中国现代中药
影响因子:--
作者:宋珂;侯彦宏;苏都娜;杨会;白云绮;李慧;娄利霞;赵一舟;吴爱明;图雅;聂波
通讯作者:聂波
DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20220325.002
发表时间:2022
期刊:海南医学院学报
影响因子:--
作者:高照;许心蕊;金秋硕;孙浩;孙克寒;杨漫芳;张晴玥;李洋;娄利霞;吴爱明;聂波
通讯作者:聂波
四妙勇安汤活性部位调控HIF-1α介导的巨噬细胞代谢重编程抑制AS炎症反应的机制研究
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    53万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    聂波
  • 依托单位:
基于代谢组学探讨ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化易损斑块形成的动态机制及解毒活血法的干预作用
  • 批准号:
    81403365
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    聂波
  • 依托单位:
国内基金
海外基金