靶向雌激素受体beta对结肠癌肝转移的影响、机制和临床意义

结肠癌根治术后易于发生肝转移是结肠癌治疗失败的主要原因。由于结肠癌属激素依赖性肿瘤，因此内分泌治疗日益受到关注。本课题从两个方面进行论证。首先在临床方面，寻找证据证明ERβ对于结肠癌的预后有预测作用，研究中我们总结了本院1960年代至2008年的根治术共4558例患者的资料，资料显示其中57.6%为男性，41.6%为结肠癌，58.4%为直肠癌，1960年代，1970年代，1980年代，1990年代和2000年代的5年生存率分别为49%，58%，58%, 70%和77%。肿瘤发生的部位有右移的趋势。此外，我们又选择了1995年至2003年的II期患者资料共220例，其中包括IIa 期和IIb期患者。我们选择了与肝转移相关的预后因子TROP2和CD44，以及雌激素受体β，结果显示低表达的ERβ和高表达的CD44，以及高表达的TROP2均可作为II期结肠癌的预后预测标志物。以临床提示为基础的细胞学和小鼠体内实验中，我们选择了具有高转移性的结肠癌细胞株DLD1和HT29，证实三苯氧胺，雌激素，以及两药联合，均可抑制肠癌细胞的迁移，促进细胞的凋亡，并可抑制survivin蛋白的分泌，但对于CyclinD1蛋白水平没有抑制作用。裸鼠成瘤实验中，雌激素和三苯氧胺处理4周后的裸鼠肿瘤体积增长较对照组明显，同时雌激素和三苯氧胺促进MMP-7和MMP-8 mRNA的表达，同时抑制ER-β mRNA的表达；雌激素促进survivin mRNA的表达，三苯氧胺抑制survivin mRNA的表达。结论：该研究证明ERβ结合肝转移相关因子可以作为结肠癌预后的预测指标，内分泌治疗在结肠癌中具有抑制肝转移因子survivin表达的作用，然而没有缩小肿瘤发展的作用，因此提示临床内分泌治疗可以作为术后辅助用药。