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Bombesin导向的肿瘤细胞选择性促凋亡分子优化设计及PEG定点修饰
结题报告
批准号:
81072566
项目类别:
面上项目
资助金额:
36.0 万元
负责人:
卢晓风
依托单位:
学科分类:
H3404.生物技术药物
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨浩、万琳、张杰、刘珊、胡立强
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中文摘要
肿瘤导向肽因具有特异识别及胞内运输能力而成为潜在的肿瘤靶向治疗药物载体。肿瘤导向肽Bombesin携带放化疗药物进行肿瘤诊断和治疗已取得可喜进展,但缺乏用其运输肽类分子的报道。项目前期证实Bombesin及其衍生肽不仅高亲和、高选择识别肿瘤细胞,还能将线粒体膜攻击肽送入胞内并诱导细胞凋亡。用Bombesin和线粒体膜作用肽构建的融合肽BB27和BB28体内外均显示良好抗肿瘤效果,但其分子结构和剂型仍需优化。项目已发现部分Bombesin衍生肽可能是更好的识别分子。因此,本项目拟进一步对Bombesin衍生肽进行筛选,优化设计并构建新的高效抗肿瘤肽;探索利用PEG定点修饰等方法对抗肿瘤肽进行修饰,延长其半衰期,提高疗效,降低副作用。本项目首次尝试利用Bombesin作为肽类分子药物载体,若获准实施,可望推出系列自主知识产权、高效、高选择性抗肿瘤肽类药物,为肿瘤靶向治疗提供新选择。
英文摘要
项目首先对包含受体结合结构域的系列蛙皮素衍生肽进行了比较研究,发现由C末端6-14位氨基酸组成的片段Bn(6-14)与全长蛙皮素在肿瘤细胞结合能力和识别特异性方面高度相似,可以作为导向分子使用。通过生物信息学方法对融合肽的分子结构进行了预测,发现将导向肽Bn(6-14)连接在线粒体膜攻击肽B28的C末端最有利于其功能发挥。根据分子设计,课题组合成了融合肽B28Bn(6-14)。结果发现,与Bn(6-14)融合可以使线粒体膜攻击肽B28对肿瘤细胞的杀伤活性增强10倍左右。融合肽B28Bn(6-14)对肿瘤细胞的IC50在1.7-3.5μM,比对正常细胞的IC50低3-5倍。进一步研究发现,融合肽对肿瘤细胞的杀伤依赖于导向肽Bn(6-14)对细胞的选择性结合。机制研究表明,B28Bn(6-14)进入细胞后,可以破坏线粒体膜,进而启动Caspase依赖的细胞凋亡。瘤内和腹腔注射B28Bn(6-14)都显示抗肿瘤效果。聚乙二醇修饰的融合肽体外杀伤细胞活性有一定下降,但体内抗肿瘤效果得以增强。这些结果提示聚乙二醇修饰的融合肽可能作为肿瘤靶向治疗的新选择。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1371/journal.pone.0057358
发表时间:2013
期刊:PloS one
影响因子:3.7
作者:Yang H;Cai H;Wan L;Liu S;Li S;Cheng J;Lu X
通讯作者:Lu X
DOI:10.1038/aps.2010.162
发表时间:2011
期刊:
影响因子:--
作者:Shan Liu;Hao Yang;L. Wan;H. Cai;Sheng-fu Li;You-ping Li;Jingqiu Cheng;Xiaofeng Lu
通讯作者:Shan Liu;Hao Yang;L. Wan;H. Cai;Sheng-fu Li;You-ping Li;Jingqiu Cheng;Xiaofeng Lu
DOI:10.1089/cbr.2012.1328
发表时间:2013-05
期刊:Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals
影响因子:3.4
作者:Shan Liu;Hao Yang;L. Wan;Jingqiu Cheng;Xiaofeng Lu
通讯作者:Shan Liu;Hao Yang;L. Wan;Jingqiu Cheng;Xiaofeng Lu
肿瘤细胞靶向性光动力疗法联合SIRPα抗体导向的TRAIL对抗“冷”肿瘤的作用及机制
  • 批准号:
    82073362
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
利用肿瘤穿透肽瘤内靶向递送TNFa增强抗肿瘤作用及机制研究
  • 批准号:
    81573336
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
融合高亲和性肿瘤导向肽增强sTRAIL抗肿瘤作用及机制研究
  • 批准号:
    81273419
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    72.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
ICOS阳性T细胞选择性促调亡分子构建及抗慢性移植排斥作用
  • 批准号:
    30873184
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
基于小分子通道形成肽的新型人源化T细胞选择性清除分子
  • 批准号:
    30472090
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    23.0万元
  • 批准年份:
    2004
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
近交系猪抗衰老永生细胞的构建及其与材料生物相容稳定性研究
  • 批准号:
    30200065
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    7.0万元
  • 批准年份:
    2002
  • 负责人:
    卢晓风
  • 依托单位:
国内基金
海外基金