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c-FLIPL在I/R诱导神经元程序性坏死/凋亡中的作用及调控机制
结题报告
批准号:
81671225
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
黄菊芳
依托单位:
学科分类:
H0910.神经损伤、修复与再生
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
于惠敏、周弘康、胡涂、廖礼彬、刘素美、廖侣霜、王咪、匡玉琨
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中文摘要
RGCs在I/R早期以坏死,中晚期以凋亡为主。研究显示部分坏死RGCs可被调控(程序性坏死),但能同时调控程序性坏死和凋亡的“开关分子”有待阐明。前期基因芯片结合文献筛选出c-FLIPL对细胞凋亡和程序性坏死均有调控,其作用可能与浓度有关。预实验显示c-FLIPL在RGCs I/R后不同时期浓度不同,该差异主要由c-FLIPL产生不同所致。RBP可调控cflar pre-mRNA选择性剪接,对c-FLIPL产生起重要作用。前期工作表明hnRNP A2/B1可能不是调控c-FLIPL产生主要RBP,有存在其他RBP调控可能。故本项目拟用形态学、细胞生物和分子生物学等多方法研究c-FLIPL浓度在I/R后不同时期对RGCs程序性坏死和凋亡影响;探索调控c-FLIPL产生的特异性RBP,并用动物实验验证。本研究将寻找干预RGCs程序性坏死和凋亡关键靶点,为神经元损伤疾病治疗提供理论依据。
英文摘要
The death mode of retinal ganglion cells (RGCs) following ischemia-reperfusion injury is mainly necrosis at early stage and apoptosis at advanced stage. Our previous study shows partial RGCs necrosis can be intervened (necroptosis). However, whether there is a molecular switch between apoptosis and necroptosis is still unclear. According to genechip and literatures we screened cellular FLICE-like protein isoform L (c-FLIPL), which may have a concentration-related regulation of apoptosis and necroptosis. Our previous study suggested that the expression of c-FLIPL in RGCs following ischemia-reperfusion injury is different at different stages, caused by different c-FLIPL generating amount. RNA-binding proteins (RBPs), which regulate the alternative splicing of cflar pre-mRNA, play an important role in c-FLIPL generating. Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B1 (hnRNP A2/B1) has been proved to be the main RBP regulating c-FLIPL generating while not the same in our previous study, suggesting that there are other RBPs regulating this procedure. Therefore, our proposal plans to study roles of different concentration of c-FLIPL on apoptosis and necroptosis of RGCs following ischemia-reperfusion injury at different stages, investigate the distinct RBP regulating c-FLIPL generation, and convinced by animal models in vivo. Our research will further elucidate the roles of c-FLIPL in apoptosis and necroptosis of RGCs, find out the distinct RBP regulating c-FLIPL generation, look for the key intervention targets on RGCs, which will afford the fundamental theory basis in treatment of neurons injury related diseases following ischemia-reperfusion.
细胞FLICE抑制蛋白(c-FLIP)是一种抗凋亡调节剂,与caspase-8具有显著相似性,而caspase-8在GSDMD的剪切中起关键作用。据报道,氧糖剥夺/再恢复(OGD / R)模型和脂多糖(LPS)/三磷酸腺苷(ATP)处理可引起炎症和细胞焦亡。但是,尚不清楚c-FLIP在视网膜神经元的细胞焦亡中的调节作用。因此,在这项研究中,我们假设c-FLIP可能通过GSDMD剪切来调节视网膜神经元焦亡。为了研究该假设,我们在体外(OGD / R损伤和LPS / ATP处理)和体内(急性高眼压[aHIOP])诱导了视网膜神经元损伤。我们的研究结果表明,这三种损伤诱导了焦亡相关蛋白表达的上调,并且c-FLIP可能剪切GSDMD从而生成GSDMD的功能性N端(NT)结构域,从而引起视网膜神经元焦亡。此外,体内外c-FLIP抑制可改善由急性IOP升高介导的已建立的视力障碍。综上所述,这些发现表明,c-FLIP表达的降低可能通过抑制GSDMD-NT的生成来保护视网膜神经元免于发生焦亡。因此,c-FLIP可能提供了有关焦亡相关疾病发病机理的新见解,并有助于阐明新的治疗靶点和潜在的治疗策略。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
A Chemotherapy-Driven Increase in Mcl-1 Mediates the Effect of miR-375 on Cisplatin Resistance in Osteosarcoma Cells
化疗驱动的 Mcl-1 增加介导 miR-375 对骨肉瘤细胞顺铂耐药性的影响。
DOI:10.2147/ott.s231125
发表时间:2019-01-01
期刊:ONCOTARGETS AND THERAPY
影响因子:4
作者:Liu, An-song;Yu, Hai-yang;Huang, Ju-fang
通讯作者:Huang, Ju-fang
Calpain2 but not Calpain1 Mediated by Calpastatin Following Glutamate-Induced Regulated Necrosis in Rat Retinal Neurons
谷氨酸诱导大鼠视网膜神经元调节性坏死后,钙蛋白酶2而非钙蛋白酶1由钙蛋白酶抑制剂介导
DOI:10.1016/j.aanat.2018.08.005
发表时间:2019
期刊:Ann Anat
影响因子:--
作者:Wang SC;Huang YX;Yan YH;Zhou HK;Wang M;Liao LS;Wang Z;Chen D;Ji D;Xia XB;Li FX;Huang JF;Xiong K
通讯作者:Xiong K
Pin1 Is Regulated by CaMKII Activation in Glutamate-Induced Retinal Neuronal Regulated Necrosis
Pin1 在谷氨酸诱导的视网膜神经元调节性坏死中受 CaMKII 激活的调节
DOI:10.3389/fncel.2019.00276
发表时间:2019
期刊:Frontiers in Cellular Neuroscience
影响因子:5.3
作者:Wang Shuchao;Liao Lvshuang;Huang Yanxia;Wang Mi;Zhou Hongkang;Chen Dan;Liu Fengxia;Ji Dan;Xia Xiaobo;Jiang Bing;Huang Jufang;Xiong Kun
通讯作者:Xiong Kun
Inhibition of HSP90 protects cultured neurons from oxygen-glucose deprivation induced necroptosis by decreasing RIP3 expression
HSP90α 的抑制通过降低 RIP3 表达来保护培养的神经元免受缺氧葡萄糖诱导的坏死性凋亡
DOI:10.1002/jcp.26294
发表时间:2018-06-01
期刊:JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
影响因子:5.6
作者:Wang, Zhen;Guo, Li-min;Xiong, Kun
通讯作者:Xiong, Kun
Mixed lineage kinase domain-like protein induces RGC-5 necroptosis following elevated hydrostatic pressure
混合谱系激酶结构域样蛋白在静水压升高后诱导 RGC-5 坏死性凋亡
DOI:10.1093/abbs/gmx088
发表时间:2017-10-01
期刊:ACTA BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA SINICA
影响因子:3.7
作者:Liao, Lvshuang;Shang, Lei;Xiong, Kun
通讯作者:Xiong, Kun
VitB6代谢异常在母代肠菌紊乱介导孕期应激损伤子代脑中的作用及机制研究
  • 批准号:
    82171466
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
2019年低温生物学与生物样本活库国际研讨会暨大学生创新论坛
  • 批准号:
    81942002
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    5万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
母代肠菌在孕期应激损伤子代中的作用及其胎盘 11β-HSD2调控机制研究
  • 批准号:
    81871089
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
aHIOP大鼠RGC程序性坏死的"Pin1-Calpastatin-Calpain"通路及调控机制研究
  • 批准号:
    81371011
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
大鼠急性高眼压视网膜大胶质细胞死亡的RIPK-3通路及其调控机制研究
  • 批准号:
    81070729
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    35.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
基于国家杰出青年科学基金获得者群体的医学科技人才成长规律研究
  • 批准号:
    30945202
  • 项目类别:
    专项基金项目
  • 资助金额:
    9.0万元
  • 批准年份:
    2009
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
从血液供应改变角度探讨节细胞易损性差异的机制
  • 批准号:
    30570979
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
热液喷口细菌对矿物元素行为控制的机理研究
  • 批准号:
    40376036
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2003
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
BDNF对高眼压后视网膜的保护作用研究
  • 批准号:
    30100098
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    21.0万元
  • 批准年份:
    2001
  • 负责人:
    黄菊芳
  • 依托单位:
国内基金
海外基金