酿酒酵母Mrc1蛋白在维持基因组稳定性上的作用机理——“聚合酶/解旋酶偶联模型”

批准号:
30970063
项目类别:
面上项目
资助金额:
35.0 万元
负责人:
楼慧强
依托单位:
学科分类:
C0102.微生物生理与生化
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
荣东、马金、闫丽洁
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中文摘要
所有细胞都必须具备一整套机制维持自身基因组的稳定性(Genome Stability),这些机制包括基因组的组装与结构,DNA复制、修复和重组以及细胞周期的调控。 基因组稳定性可以看作细胞命运的第一张多米诺骨牌,是多数遗传疾病的早期成因。所以基因组稳定性的研究对相关疾病的致病机理,早期诊断、基因治疗都至关重要。此外,由于基因组不稳定性是癌细胞共同具有的标志性特征,这一研究也将有助于了解细胞癌变的普遍性规律。而酵母(Humanlized Yeast)往往被用作研究人类疾病的简化模型。我们率先报道了酵母先导链上Mrc1蛋白与Polε的相互作用将DNA复制与S期的节点调控(S phase checkpoint)有机衔接。本计划将立足于Mrc1相互作用网络的解析,验证完善我们提出的Polε/Mrc1/MCM Helicase偶联模型,探讨真核复制叉内DNA合成/解链在功能上协调同步的分子机制。
英文摘要
基因组稳定性是所有细胞维持正常生命活动所必需的前提。酵母Mrc1蛋白在脊椎动物中的同源蛋白为Claspin,不仅仅作为正常DNA复制叉的重要组分,同时还是细胞周期S期检验点通路的介导因子。通过酵母双杂交筛选和免疫共沉淀等实验证明Mrc1与负责前导链复制的聚合酶epsilon的催化亚基Pol2有直接的互作。Mrc1还被发现与负责解开DNA双链的MCM复合体有互作。通过体外的生化重建,我们进一步证明Mrc1不仅仅是复制酶和解旋酶之间的物理桥梁,更重要的是它能调节DNA聚合酶的活性。Mrc1对复制活性的调节还受S期检验点激酶的进一步调控。这些结果证明真核生物DNA复制叉内在的“合成/解链偶联模型”,并且一旦这一功能偶联遭到破坏便会积累单链DNA从而激活S期检验点。这项研究为真核生物DNA复制叉偶联模型提供了直接的实验证据,并进一步揭示了DNA复制与S期检验点两个生物学过程间的协调机制。
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Fkh家族转录因子在酿酒酵母DNA复制时序调控中的作用机理
- 批准号:31770084
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:楼慧强
- 依托单位:
酿酒酵母DNA复制起始过程中解旋酶Mcm2-7的变构激活机理
- 批准号:31630005
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:274.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:楼慧强
- 依托单位:
DNA解旋酶MCM双六聚体构象的形成机制与生理功能
- 批准号:31271331
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:90.0万元
- 批准年份:2012
- 负责人:楼慧强
- 依托单位:
运用高通量遗传学相互作用图谱方法研究酿酒酵母DNA复制期检查点的调控途径
- 批准号:31071095
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:33.0万元
- 批准年份:2010
- 负责人:楼慧强
- 依托单位:
国内基金
海外基金
