靶向Aurora-A激酶信号通路抑制白血病干细胞自我更新分子机制的研究

批准号:
81000217
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
龙梓洁
依托单位:
学科分类:
H0809.白血病
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
侯丽君、肖若芝、严敏、庞俊、万香波、徐杰、饶佳、周伟华、吴星
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中文摘要
白血病干细胞(LSC)是急性髓系白血病(AML)缓解后复发的根源。课题组研究发现了Aurora-A(Aur-A)激酶在形成及维持胚胎卵细胞正常纺锤体结构中的重要作用(PNAS, 2006),证实抑制Aur-A能诱导AML细胞发生凋亡(Blood, 2008);申请人同时揭示Aur-A-ERK信号通路可促进肿瘤发生发展(Carcinogenesis, 2008;Cell Cycle, 2008)。进一步研究发现Aur-A在AML病人的LSC中高表达,提示其在维持LSC功能中起重要作用。本项目通过NOD/SCID白血病模型阐明Aur-A-ERK信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用,并分析Aur-A与AML化疗敏感性、预后等临床指标的关系,进而在原代的LSC及动物模型中,探讨靶向Aur-A信号通路在抑制白血病干细胞自我更新及白血病生成中的作用,为临床提供新颖的AML治疗靶点。
英文摘要
白血病干细胞是白血病缓解后复发的根源。申请人先前研究揭示Aurora-A信号通路可促进肿瘤发生发展(Carcinogenesis, 2008;Cell Cycle, 2008)。本研究发现Aurora-A在白血病患者骨髓CD34+细胞中高表达,并与不良的预后相关,提示其在维持白血病干细胞功能中起重要作用。Aurora小分子抑制剂VX-680 能够靶向作用于CD34+的KG1a和Kasumi-1白血病细胞,明显抑制Aurora-A的磷酸化而减弱其活性。同时,VX-680能抑制CD34+的白血病细胞增殖并引起凋亡,表现为剂量依赖性。进一步研究发现,VX-680对KG1a和Kasumi-1细胞的杀伤作用与Caspase信号通路的激活相关。重要的是,抑制白血病患者骨髓CD34+细胞中Aurora-A可使CD34表达水平明显降低,细胞增殖受到抑制;同时可观察到ERK信号通路活性降低,下游自我更新基因STAT5及c-myc的表达也随之下降。同样的,在BCR-ABL恶性转化的小鼠骨髓造血干细胞中,抑制Aurora-A能降低细胞的自我更新能力。目前,课题组已建立白血病小鼠模型,通过小鼠模型阐明Aurora-A信号通路在白血病干细胞增殖及自我更新中的作用。同时我们针对Aurora-A的抗肿瘤功能研发了一系列的小分子化合物并已申请专利。目前已有5篇相关论文发表,还有部分结果正在整理及完善,论文待发表。本研究通过探索靶向Aurora-A信号通路在抑制白血病干细胞及白血病生成中的作用,为临床提供新颖的白血病治疗靶点。
期刊论文列表
专著列表
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会议论文列表
专利列表
Inhibition of autophagy augments the anticancer activity of alpha-mangostin in chronic myeloid leukemia cells
抑制自噬可增强 α-mangostin 在慢性粒细胞白血病细胞中的抗癌活性
DOI:--
发表时间:2014
期刊:Leukemia & Lymphoma
影响因子:2.6
作者:Xu, Zhi-Fang;Qiu, Samuel X.;Lin, Dong-Jun;Liu, Quentin
通讯作者:Liu, Quentin
Inhibition of mitotic kinase Aurora suppresses Akt-1 activation and induces apoptotic cell death in all-trans retinoid acid-resistant acute promyelocytic leukemia cells.
抑制有丝分裂激酶 Aurora 可抑制 Akt-1 激活并诱导全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡细胞死亡
DOI:10.1186/1479-5876-9-74
发表时间:2011-05-21
期刊:Journal of translational medicine
影响因子:7.4
作者:Xu DR;Huang S;Long ZJ;Chen JJ;Zou ZZ;Li J;Lin DJ;Liu Q
通讯作者:Liu Q
Curcumin reduces expression of Bcl-2, leading to apoptosis in daunorubicin-insensitive CD34+ acute myeloid leukemia cell lines and primary sorted CD34+ acute myeloid leukemia cells.
姜黄素降低 Bcl-2 的表达,导致柔红霉素不敏感的 CD34 急性髓系白血病细胞系和原代分选的 CD34 急性髓系白血病细胞凋亡。
DOI:10.1186/1479-5876-9-71
发表时间:2011-05-19
期刊:Journal of translational medicine
影响因子:7.4
作者:Rao J;Xu DR;Zheng FM;Long ZJ;Huang SS;Wu X;Zhou WH;Huang RW;Liu Q
通讯作者:Liu Q
Aurora kinase A inhibition-induced autophagy triggers drug resistance in breast cancer cells
极光激酶 A 抑制诱导的自噬引发乳腺癌细胞耐药性
DOI:10.4161/auto.22110
发表时间:2012-12-01
期刊:AUTOPHAGY
影响因子:13.3
作者:Zou, Zhengzhi;Yuan, Zhongyu;Liu, Quentin
通讯作者:Liu, Quentin
DOI:--
发表时间:--
期刊:Leuk Lymphoma
影响因子:--
作者:Chen, Jia-Jie;Long, Zi-Jie;Xu, Dong-Fan;Xiao, Ruo-Zhi;Liu, Ling-Ling;Xu, Zhi-Fang;Qiu, Samuel X.;Lin, Dong-Jun;Liu, Quentin
通讯作者:Liu, Quentin
WT1棕榈酰化修饰诱导乳酸生成促进白血病微环境巨噬细胞M2极化的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:15.0万元
- 批准年份:2024
- 负责人:龙梓洁
- 依托单位:
STAT5促进肾上腺素生成介导髓系造血及肿瘤免疫抑制的机制研究
- 批准号:82372908
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49万元
- 批准年份:2023
- 负责人:龙梓洁
- 依托单位:
CEBPα突变型P30蛋白抑制IL-1β自噬性分泌改善白血病微环境T细胞活性的机制研究
- 批准号:n/a
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2022
- 负责人:龙梓洁
- 依托单位:
AURKA介导的氧化磷酸化代谢途径在白血病靶向治疗中的作用及干预研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:龙梓洁
- 依托单位:
国内基金
海外基金
