针对SFTS的高效广谱中和纳米抗体的研发及鉴定

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81803414
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    吴喜林
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus (SFTSV) is a novel bunyavirus that recently emerged in China. Infection with SFTSV is associated with case-fatality rates of of 6.3%-30%, and neither antivirals nor vaccines are available at present. Our data also indicated that neutralizing antibodies specific for SFTSV envelope glycoprotein (GN) played a vital role in the survival of SFTS patient. Compared to traditional antibody, nanobody from camel presented unique features like high stability, high affinity and low immunogenicity，which contributed to its widely application in antibody drug development. Here, we plan to develop humanized nanobody drug in the therapy of SFTS with lack of effective drug and vaccine. GN protein was expressed to immunize camel, which was applied to screen nanobody via phage display library. Accordingly, humanized nanobody （Nb-huFc）and AAV-delivered Nb-huFc (AAV-NB-huFc) will be constructed and generated, which will be evaluated in SFTSV infected humanized mice model. One potential nanobody drug against SFTSV infection will be provided.
发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由SFTS病毒（SFTSV）引起的急性高致死率传染病，现仍无有效的特异性药。我们前期结果及已有研究均提示，针对SFTSV表面糖蛋白（GN）的中和抗体可能有效对抗SFTS，但基于病人血清的抗体效价较低，难以满足研发需求。纳米抗体是骆驼源的新型功能性抗体片段，它分子量小、稳定性高、亲和力高而毒性和免疫原性较低，近来多用于抗体药研发。前期我们已合成GN并免疫骆驼，获得了针对SFTSV的高滴度抗血清并构建了噬菌体纳米抗体库。基于此，本项目拟研发抗SFTSV的纳米中和抗体，筛选高亲和力中和抗体并进行人源化改造，制备人源化纳米抗体（Nb-huFc），同时制备递呈Nb-huFc的腺相关病毒载体（AAV-Nb-huFc）以延长抗体半衰期；进一步拟应用已有的人源化小鼠评估Nb-huFc和AAV-Nb-huFc的体内疗效。本研究的完成将为SFTS治疗提供潜在的纳米抗体新药。

结项摘要

自2010年SFTSV病毒首次在中国被报道以来，目前SFTS病死率为6-30%， 至今临床上没有有效的干预手段。为此我们首先构建了SFTSV感染的人源化小鼠动物模型，在该动物模型中我们能够观察到SFTSV病毒感染人的主要病原学特征，包括SFTSV病毒的高扩增，诱发血小板的降低和血管通透性增加等特性，同时我们还揭示了SFTSV所诱发的血管通透性增加的分子机制。驼科类动物体内存在一类单重链抗体，其识别抗原的结构域为目前已知的天然最小的结构单位，又被命名为纳米抗体（VHH，nanobody），大小为13-15 kDa；又因纳米抗体具有热稳定性高、亲和力强,CDR3长等特性；我们针对新型布尼亚病毒（SFTSV）进行全球首个纳米抗体药物的研发。通过免疫骆驼和高通量的噬菌体筛选平台，最终从1399个克隆里获得了一株纳米抗体SNB02；SNB02能高效抑制SFTSV病毒感染（IC50 ~1ug/ml）；体内实验结果显示纳米抗体SNB02不仅能高效抑制SFTSV病毒感染，同时还能改善SFTSV病毒感染所诱发的血小板降低和血管通透性的增加。目前该项目完成了GMP生产，正在开展SFTSV感染的恒河猴模型评估实验，同时正在申请开展针对SFTS危重患者的挽救性治疗。项目的完成为SFTSV的研究提供了一种新型的动物模型，揭示了致病机制；同时也为高病死率的SFTSV提供了潜在的纳米抗体候选药物；另外相关的项目成果还入选了国家“十三五”科技创新成果展。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（6）
A potent bispecific nanobody protects hACE2 mice against SARS-CoV-2 infection via intranasal administration.
一种有效的双特异性纳米抗体通过鼻内给药保护 hACE2 小鼠免受 SARS-CoV-2 感染
  • DOI：
    10.1016/j.celrep.2021.109869
  • 发表时间：
    2021-10-19
  • 期刊：
    Cell reports
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Wu X;Cheng L;Fu M;Huang B;Zhu L;Xu S;Shi H;Zhang D;Yuan H;Nawaz W;Yang P;Hu Q;Liu Y;Wu Z
  • 通讯作者：
    Wu Z
The induction and characterization of monoclonal antibodies specific to GP of Ebola virus
埃博拉病毒GP特异性单克隆抗体的诱导和表征
  • DOI：
    10.1002/jmv.25615
  • 发表时间：
    2020-02-03
  • 期刊：
    JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY
  • 影响因子：
    12.7
  • 作者：
    Tian，Xiaoyan;Chen，Deyan;Wu，Zhiwei
  • 通讯作者：
    Wu，Zhiwei
Infection of humanized mice with a novel phlebovirus presented pathogenic features of severe fever with thrombocytopenia syndrome.
新型白蛉病毒感染人源化小鼠呈现严重发热伴血小板减少综合征的致病特征
  • DOI：
    10.1371/journal.ppat.1009587
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    PLoS pathogens
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Xu S;Jiang N;Nawaz W;Liu B;Zhang F;Liu Y;Wu X;Wu Z
  • 通讯作者：
    Wu Z
Nanotechnology and immunoengineering: How nanotechnology can boost CAR-T therapy
纳米技术和免疫工程：纳米技术如何促进 CAR-T 疗法
  • DOI：
    10.1016/j.actbio.2020.04.015
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Acta Biomaterialia
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Nawaz Waqas;Xu Shijie;Li Yanlei;Huang Bilian;Wu Xilin;Wu Zhiwei
  • 通讯作者：
    Wu Zhiwei
AAV-mediated in vivo CAR gene therapy for targeting human T-cell leukemia.
AAV 介导的体内 CAR 基因治疗靶向人类 T 细胞白血病
  • DOI：
    10.1038/s41408-021-00508-1
  • 发表时间：
    2021-06-23
  • 期刊：
    Blood cancer journal
  • 影响因子：
    12.8
  • 作者：
    Nawaz W;Huang B;Xu S;Li Y;Zhu L;Yiqiao H;Wu Z;Wu X
  • 通讯作者：
    Wu X

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基于序贯免疫的SFTSV中和纳米抗体协同PD1纳米抗体的抗感染作用与机制研究
  • 批准号：
    32370988
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    50 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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