哮喘严重影响人民健康，但目前对哮喘的发病机制尚未完全阐明，缺乏治愈手段。单个上皮细胞损伤导致气道高反应性，但其机制还未明。采用离体肺组织切片，我们前期研究证实，活化大电导钙激活钾通道（BKCa）通过阻断前列腺素EP3受体/钙通道而抑制上皮损伤引起平滑肌收缩。进一步的研究发现活化BKCa通道抑制PI3K/AKT信号通路；单个上皮损伤所释放的腺苷，通过平滑肌细胞上的腺苷A1受体/表皮生长因子EGF受体/BKCa通道/PI3K/AKT/COX-2/EP3/VGCC通路调控平滑肌收缩。.研究中我们建立了基于微接触印刷术的体外支气管平台，可观察到平滑肌细胞内钙波和钙火花等，并发现激活腺苷受体诱导平滑肌细胞产生钙波。结合可用于长时间重复钙离子成像的超灵敏GCaMP6s钙成像系统，发现阻断BKCa通道激发钙波。利用此平台进行扩展性研究，探索苦味受体在人类多能干细胞源心肌细胞（iPSC-CM）收缩中的作用，发现iPSC-CM具备自发的钙振荡及细胞收缩，苦味激动剂苯甲地那铵完全阻断iPSC-CM的钙离子振荡;然而，几分钟后，iPSC-CM恢复钙离子振荡，但振荡频率明显降低；体外实验表明，苯甲地那铵诱导小鼠ST段抬高。.KCNMA1编码了BKCa通道。体外细胞研究发现，KCNMA1基因敲除诱导平滑肌细胞阻滞于G2/M期，产生大量ROS，从而导致细胞凋亡；全基因组芯片筛选及行PCR和Western验证发现，KCNMA1基因敲除下调p-AKT、凋亡抑制蛋白survivin、周期蛋白依赖性激酶CDK1、硬脂酰辅酶A去饱和酶SCD1、和骨桥蛋白OPN，同时上调环氧化酶COX-2。.我们成功建立大鼠/小鼠哮喘模型，发现Kcnma1和p-AKT蛋白在大鼠过敏性哮喘模型中表达显著下调，而COX-2蛋白表达升高。已和复旦大学药学院张雪梅教授合作，建立基于CRISPR/Cas9技术的Kcnma1基因敲除小鼠，用于哮喘研究。首次使用PAI-1基因敲除小鼠研究PAI-1在支气管哮喘发生发展中的作用，发现PAI-1基因缺失促进哮喘小鼠肺部炎症细胞募集，降低血浆IL-10和INF-γ水平，可能加重哮喘气道炎症反应。使用AQP3基因敲除小鼠，揭示AQP3可能在哮喘的发病中起重要作用，主要表现为刺激上皮细胞向杯状细胞转化和黏液过分泌，以及对Th2型细胞因子IL-13表达的影响。