Flt3/Flt3L依赖的调节性树突状细胞在溃疡性结肠炎中的作用及机制

批准号:
81770551
项目类别:
面上项目
资助金额:
56.0 万元
负责人:
王英德
依托单位:
学科分类:
H0302.消化系统免疫相关疾病
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
唐海英、毛靖伟、谭晓燕、毕俭、李娜、陈修利、段红蕾、于笑洋、石婷婷
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中文摘要
溃疡性结肠炎(UC)是结直肠黏膜及黏膜下层炎性肠病,属自身免疫性疾病。肠道免疫障碍是促进UC发病的重要机制,肠道树突状细胞(DC)对维持肠道免疫平衡起重要作用。肠道调节性DC(DCreg)不足促进UC进展,但UC中DCreg不足及其导致肠道炎症的机制不清楚。我们发现肠道DCreg产生依赖Fms样络氨酸激酶3(FLT3)及其配体(Flt3L);Flt3L对UC保护与DCreg及调节性T细胞(Treg)有关。因此,在前期基础上,通过对肠道Flt3/Flt3L→DCreg→Treg轴研究,探讨Flt3/FLt3L依赖的DCreg抑制肠道炎症机制;最后,增加体内DCreg,重建肠道Th1/Th2平衡,观察DCreg对UC干预效果。本课题旨在阐述肠道Flt3/Flt3L依赖的DCreg增殖、分化障碍是UC肠道免疫失调的病理生理基础之一,为揭示UC发病机制及从重建肠道免疫平衡角度治疗该病提供理论依据。
英文摘要
Ulcerative colitis (UC), a colorectal bowel disease characterized by mucosa and submucosal inflammation, belongs to autoimmune disease. Gut immune disorder plays an important role in promoting the onset of UC, gut dendritic cells (DCs) are vital to maintain intestinal immune balance. Deficiency of gut regulatory DC (DCreg) leads to progress of UC; however, mechanism of DCreg deficiency and its contribution to colorectal inflammation in UC is still unclear. We found that gut DCreg production is dependent on Fms-like lysine kinase 3 (FLT3) and its ligand (Flt3L), meanwhile, the protective role of Flt3L in UC was related to DCreg and regulatory T cell (Treg). Based on the previous results, roles of Flt3/Flt3L→DCreg→Treg axis in UC will be studied to demonstrate the mechanism of Flt3/FLt3L-dependent DC inhibiting gut inflammation; then, the effect of DCreg on UC in vivo will be observed through increasing the numbers of DCreg to reconstruct Th1/Th2 immune balance. The aim of this study is to demonstrate that disorder of proliferation and differentiation of gut DCs might be one of the pathophysiological basis in UC, to reveal the possible pathogenesis of UC, and to provide a perspective from reconstructing gut immune balance for UC therapy as well.
溃疡性结肠炎(UC)是结直肠黏膜及黏膜下层炎性肠病,属自身免疫性疾病。肠道调节性DC(DCreg)不足促进UC进展,但UC中DCreg不足及其导致肠道炎症的机制不清楚。前期研究发现肠道DCreg产生依赖Fms样络氨酸激酶3(FLT3)及其配体(Flt3L)。Flt3L对UC保护与DCreg及调节性T细胞(Treg)有关。本研究针对Flt3L/Flt3依赖的DCreg进行了如下的研究:1.通过检测及鉴定DSS诱导的小鼠结肠炎模型中结肠黏膜和GALT内DC亚群功能及数量变化,证实Flt3L表达下降参与了DC与Treg之间的免疫调节。2. 对GALT内树突细胞提取、分选及鉴定显示CD103+CD11b+DC表现出较明显的免疫抑制作用,起到DCreg的作用;3.对GALT内DCreg/Treg或DCreg/前体T细胞在Flt3/Flt3L处理条件下进行细胞混合培养、Transwell接触/非接触联合培养,显示Flt3/Flt3L具有促进DCreg迁移、聚集的作用,且Flt3L依赖的DCreg通过Jagged1/Notch1以及Rac/Rho信号通路促进Treg的扩增;4. 在体内试验中,将DCreg移植到UC小鼠体内,在有/无皮下注射Flt3L情况下,通过观察不同条件下结肠病理改变、测定外周血、结肠组织内Th1/Th2细胞因子水平,阐明了DCreg通过重建Th1/Th2平衡达到保护UC的作用。因而,本研究着眼于肠道Flt3/Flt3L→DCreg→Treg轴,阐述了肠道Flt3/Flt3L依赖的DCreg增殖、分化障碍是UC肠道免疫失调的病理生理基础之一,为揭示UC发病机制及从重建肠道免疫平衡角度治疗该病提供理论依据。
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DOI:--
发表时间:2021
期刊:中国全科医学
影响因子:--
作者:王英德
通讯作者:王英德
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