超宽谱电磁脉冲协助药物通过血脑屏障及在脑肿瘤治疗中的应用研究

It is wll known that most of large molecules drug cannot go into brain tissues because of the existence of blood brain barrier (BBB), which is an important problem to solve if we want to increase the therapeutic effect of central nervous system(CNS) diseases. For example, Malignant glioma is a common and severe primary brain tumor with a high recurrence rate and an extremely high mortality rate within 2 years of diagnosis, even when surgical, radiological, and chemotherapeutic interventions are applied.Intravenously administered drugs have limited use because of the poor blood-brain barrier (BBB)penetration. The need for effective BBB drug-targeting systems is obvious and urgent Previously, we found that ultra-wide band electromagnetic pulse (UWB-EMP) induced rodent BBB openning and increased drug delivery to brain tumors, which improved the treatment effectiveness of brain glioma. In this study, big animals such as dogs and pigs will be used to optimize the physical parameters of UWB-EMP which can open BBB. Meanwhile, the directional focus exposure technology will be investigated. Finally, the effectivity of UWB-EMP assists he motherapeutics to cross BBB to treat brain tumors and the direct lethal effect on killing brain tumors will be studied in order to provide theory and experimental data for the clinical probation of this UWB-EMP apparatus. This noninvasive technique promises to provide a brand new treatment technic and method for brain tumor with independent intellectual property right.

血脑屏障（BBB）的存在极大的限制了大分子药物进入脑组织，是中枢神经系统疾病治疗亟待解决的一个关键问题。如：恶性脑胶质瘤治疗效果差的主要原因之一是由于BBB的存在限制了化疗药物进入肿瘤组织。我们前期研究发现，超宽谱电磁脉冲（UWB-EMP）可致啮齿类动物BBB可逆性开放，促进化疗药物进入脑组织，提高脑胶质瘤治疗效果。本项目拟以犬、小香猪等大动物为实验对象，对UWB-EMP 致BBB 开放的各项物理参数进行优化，扩大筛选在UWB-EMP协助下可通过BBB的药物，并且同时研究其定向聚焦辐照技术，最后在脑肿瘤荷瘤动物模型和脑肿瘤病人志愿者身上对UWB-EMP治疗脑肿瘤的效果进行验证，明确其协助化疗药物穿过BBB 治疗脑肿瘤的有效性以及对脑肿瘤的直接杀伤作用，为将来临床上对脑肿瘤的个体化治疗提供理论和实验依据。本项目的实施有望为脑肿瘤患者提供一项全新的具有自主知识产权的治疗技术和手段。

血脑屏障（Blood bran barrier，BBB）的存在极大地限制了大分子药物进入脑组织，是中枢神经系统疾病治疗亟待解决的一个关键问题。既往研究发现，电磁脉冲（Electromagnetic pulses，EMP）可致啮齿类动物BBB可逆性开放，促进化疗药物进入脑组织，提高脑胶质瘤治疗效果。但EMP开放BBB的最佳物理参数，EMP是否可致颅骨更厚、脑结构更复杂的大型哺乳类实验动物BBB开放，以及EMP致BBB开放的分子机制均不清楚。.本项目通过研究不同参数（场强、脉冲次数、脉宽、重复频率等）EMP致BBB通透性增加的量效关系，筛选出开放BBB的最佳物理参数组合；以犬、小型猪为研究对象，验证筛选得到的参数；同时研究EMP定向聚焦辐照技术，最后在脑肿瘤荷瘤动物模型和脑肿瘤病人志愿者身上对EMP治疗脑肿瘤的效果进行验证。.课题组通过理论计算和数值模拟相结合的方法，提出EMP聚焦方案并进行了论证；基于动物实验结果，对两套200kV脉冲功率源进行了参数优化，使其满足了电压100-400kV、脉冲宽度几至几百ns、辐照腔电场强度100-1000kV/m的输出条件。以血浆白蛋白和外源性伊文思蓝为BBB通透性示踪剂，明确了一定范围内，EMP开放BBB的效应随其场强、脉宽、重复频率的增加而增强，但随脉冲次数的增加，效应呈现先增强后减弱的“窗口型”特点。基于该规律，得出目前条件下开放BBB的最佳EMP物理参数组合为场强1200kv/m、脉宽40ns、重复频率10Hz、脉冲次数800次。在此基础上，通过合成可用于大动物活体BBB通透性检测的分子显像剂68Ga-PSMA，利用PET/CT，对EMP辐照后小型猪BBB通透性进行检测，发现EMP可有效开放大动物BBB。进一步，通过制备半衰期为21min的11C标记的去甲替莫唑胺，为下一步临床试验的开展奠定了基础。同时，深入研究了EMP致BBB通透性增加的分子机制，发现EMP可能通过激活基质金属蛋白酶MMP9，降低紧密连接相关蛋白的表达，诱导BBB通透性增加；同时增加囊泡转运蛋白表达水平，增加BBB通透性。.本课题的实施研制出可进行定向聚焦辐照的EMP辐照样机，利用其可逆性开启BBB的作用协助药物 穿过BBB进入脑组织；为脑肿瘤患者及其他脑疾病的治疗提供理论和实验依据。

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