Bcl-2/Bcl-XL是调控细胞自噬和死亡途径的重要蛋白。我们利用核磁共振技术，依据Bcl-2/Bcl-XL的结构设计了两种Bcl-2/Bcl-XL小分子抑制剂Z18和Z36。我们发现Z18和Z36可以诱导细胞发生一种不同于凋亡和坏死形式的死亡，并伴随自噬的发生且在细胞质内形成大量空泡。利用siRNA敲低Beclin 1表达水平或加入PI3K抑制剂3-MA不能抑制Z18导致的自噬，表明Z18引起的自噬是一种非经典的自噬途径。用透射电子显微镜观察，我们发现Z18和Z36诱导细胞自噬时生成的自噬泡显著大于rapamycin或饥饿所诱导产生的自噬泡，表明它们引起的自噬与经典的自噬有明显的区别。为研究Z18和Z36导致细胞自噬和死亡的原因，我们利用RNA-seq技术检测了Z18和Z36导致的HeLa细胞转录组的变化情况。其中，差异表达的基因涉及到脂类代谢、细胞粘附、p53和MAPK信号通路等生理过程。一些细胞压力相关基因如GDF15、KLHL24、CDKN1A、NUPR1、 CREBRF等显著上调。利用细胞培养稳定同位素标记技术(SILAC)，结合高分辨LC-MS/MS质谱技术，进行蛋白质组学分析，结果显示包括p38、HO-1在内的一些蛋白在Z36作用下表达量增加，可能起到应急保护细胞的作用，并参与调节自噬性死亡。这些结果为我们进一步的研究提供了靶点。有助于我们发现调控自噬和死亡途径的重要基因并阐明其功能，深入理解Z18和Z36导致细胞发生自噬和死亡的生理机制。