缺氧微环境下钙网蛋白在心肌细胞线粒体中的具体分布、移位机制及其功能研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81700328
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    单虎
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0206.肺源性心脏病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Calreticulin, a calcium-binding protein, is mainly distributed in the endoplasmic reticulum. In the previous proteome study, we discovered that calreticulin existed in myocardial mitochondria by accident. However, the exact location, translocation machinery and possible function are not yet known. In this project, the ingredient of mitochondria will be separated to reveal the specific distribution of calreticulin. Co-immunoprecipitation method will be used to analyze the relationship among calreticulin, translocase of outer membrane and hsp90. And then, a cell model with different mitochondrial content of calreticulin will be generated. The mitochondrial function, cell apoptotic rate, the activation of apoptotic pathways, and also the upstream regulators will be determined to explore the possible role of mitochondrial calreticulin. Finally, the value of mitochondrial protection by targeting calreticulin translocating mitochondria will be assessed via animal experiment in cor pulmonale. In a word, this project aim to further uncover the function of mitochondrial calreticulin, reify the mechanism of cor pulmonale and explore new drug for preventing cor pulmonale.
钙网蛋白(CRT)是一种主要分布于内质网的钙结合蛋白，本课题组在前期心肌线粒体蛋白组学研究中首次发现线粒体中存在CRT，但线粒体中CRT的具体分布位置、转运机制及其在缺氧微环境下心肌细胞和线粒体损伤中的作用均尚未明确。本项目是前期研究的深入，拟首先分离线粒体各组分，确定CRT在线粒体中的具体分布位置；然后，利用免疫共沉淀法分析CRT与线粒体外膜转运体复合物及其上游分子的共定位关系，揭示CRT移位线粒体的可能机制；此后，利用上述转运机制构建线粒体中CRT差异水平的缺氧细胞模型，探讨缺氧微环境下CRT移位线粒体对线粒体功能和心肌细胞凋亡的调控作用及机制；最后，通过动物实验评估以CRT移位线粒体为靶点的线粒体保护策略在肺源性心脏病防治中的应用价值。本研究不仅有助于揭示缺氧微环境下CRT移位线粒体的生物学意义，还可为肺源性心脏病发病机制的探索以及新型特异性药物的研发提供重要的实验依据和理论支持。

结项摘要

钙网蛋白(CRT)是一种主要分布于内质网的钙结合蛋白，本课题组在前期心肌线粒体蛋白组学研究中首次发现线粒体中存在CRT，但线粒体中CRT的具体分布位置、转运机制及其在缺氧微环境下心肌细胞和线粒体损伤中的作用均尚未明确。.本项目是前期研究的深入，拟首先分离线粒体各组分，确定CRT在线粒体中的具体分布位置；然后，利用免疫共沉淀法分析CRT与线粒体外膜转运体复合物及其上游分子的共定位关系，揭示CRT移位线粒体的可能机制；此后，利用上述转运机制构建线粒体中CRT差异水平的缺氧细胞模型，探讨缺氧微环境下CRT移位线粒体对线粒体功能和心肌细胞凋亡的调控作用及机制；最后，通过动物实验评估以CRT移位线粒体为靶点的线粒体保护策略在肺源性心脏病防治中的应用价值。.研究结果发现CRT主要分布于线粒体内膜，在持续缺氧刺激下CRT通过HSP90介导的TOM复合物转运机制移位至线粒体内。CRT移位线粒体内通过诱导线粒体膜电位降低、呼吸链酶复合物活性降低介导心肌细胞线粒体结构和功能损伤，通过活化内源性凋亡通路参与诱导心肌细胞凋亡，使用HSP90抑制剂可以有效抑制上述病理生理过程的发生。动物实验证实阻断CRT向线粒体移位可以有效缓解持续缺氧环境中心肌细胞线粒体损伤和细胞凋亡。.除原计划的研究内容外，课题组还继续深入研究线粒体中CRT的生物学功能，从内质网应激、线粒体自噬、内质网-线粒体交互作用和凋亡上游调调控等四个方面进行发散研究。初步研究结果证实CRT移位线粒体促使线粒体自噬的发生，CRT移位线粒体可能是内质网-线粒体交互作用的一种表现形式。.本项目的主要科学意义在于首次揭示了CRT移位线粒体的具体定位和转位机制，率先论证了线粒体中CRT的生物学作用，丰富了线粒体功能和细胞凋亡的调控机制，并通过动物实验证实了以线粒体保护为策略的治疗手段将成为未来防治肺心病的重要切入点。

项目成果

期刊论文数量（1）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Nix/BNIP3L-dependent mitophagy accounts for airway epithelial cell injury induced by cigarette smoke
Nix/BNIP3L-依赖性线粒体自噬导致香烟烟雾引起的气道上皮细胞损伤
  • DOI：
    10.1002/jcp.28117
  • 发表时间：
    2019-08-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Zhang, Ming;Shi, Rong;Zhang, Jie
  • 通讯作者：
    Zhang, Jie

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其他文献

姜黄素对慢性阻塞性肺疾病大鼠肺泡上皮细胞内质网应激的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018
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    张明;唐晶晶;谢颖颖;张洁;张秋红;杨侠;单虎;李雅莉
  • 通讯作者：
    李雅莉
单抗捕捉ELISA检测猪附红细胞体血清抗体方法的建立
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    中国兽医学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    单虎
  • 通讯作者：
    单虎
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  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中国畜牧兽医
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  • 作者：
    孙文博;时建立;单虎;王金宝
  • 通讯作者：
    王金宝
衔接蛋白p66shc在雌激素抑制Ang Ⅱ诱导的心肌细胞凋亡中的作用
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  • 发表时间：
    2014
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    四川大学学报(医学版)
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  • 作者：
    单虎;闫蕊;林琳;朱延河
  • 通讯作者：
    朱延河
犬瘟热病毒疫苗免疫逃逸株的血凝素基因变异研究
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    华北农学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄娟;隋晓梅;王怡男;单虎
  • 通讯作者：
    单虎

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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