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EP3受体介导的内皮源性PGI2对血管功能的调控及其在高血压中的作用和机制
结题报告
批准号:
31771272
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
周应毕
依托单位:
学科分类:
C1101.循环与血液生理
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
李慧、张英展、李振华、胡创加、占梦怡、李佳蓉、吴相忠
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中文摘要
内皮源性PGI2诱发的血管收缩活动在高血压内皮功能失调中起重要作用。一般认为该收缩反应由TP受体所介导。然而,我们的实验结果提示:PGI2亦有效激活血管平滑肌上的EP3受体,后者与TP受体一同参与该内皮COX产物诱发的血管收缩,或减低其经IP受体诱发的舒张效应。而且我们发现,在高血压大鼠肠系膜动脉分支PGI2经EP3受体诱发的收缩活动显著增强。我们继而设想:高血压可导致EP3受体表达或功能上调,后者进一步加重该病理状况下的内皮功能失调,并对该病的进程产生不利影响。本项目将通过基因敲除小鼠、人体血管及猪冠脉分支、肾内小动脉及高血压模型,结合生理、病理生理、生化及分子生物学方法对上述假说进行验证,以确定EP3受体在正常及高血压内皮的血管调节机能中的作用和机制。预期结果将为明确内皮对血管功能的调控及高血压的病理生理机制提供新的理论基础和实验依据,从而为该病的防治提供优化思路或新的干预靶点信息。
英文摘要
Vasoconstrictor activity derived from endothelial PGI2 plays an important role in the development of endothelial dysfunction under the hypertensive condition. The TP receptor is commonly considered to mediate such a response. Interestingly, our most recent results suggest that PGI2 also effectively activates the EP3 receptor, whose activity along with that of TP causes a vasoconstrictor response to the agonist or reduces the dilator activity induced by the agonist through the IP receptor. Moreover, we found that in spontaneously hypertensive rats the vasoconstrictor activity of PGI2 through the EP3 receptor is increased compared with that of control rats. We thus further propose that hypertension may lead to up-regulation of the expression or function of the EP3 receptor, which would further exacerbate endothelial dysfunction under the disease condition and adversely influence on the pathological development. In this project we will use knockout mice, human vessels,vessels from porcine heart and kidneys, and hypertensive models together with physiological, pathophysiological, biochemical and molecular approaches to test above hypotheses and elucidate the role and underlying mechanisms for the EP3 receptor’s involvement in endothelium-mediated regulation of vascular function both in health and in hypertensive conditions. Our results are expected to uncover novel mechanistic insights into the mechanism of regulation of vascular function by the endothelium and the pathophysiology of hypertension, hence providing novel ideas for optimizing existing therapeutics or yielding new targeting information for the prevention or treatment of the disorder.
血管内皮环氧化酶通路在心血管调节起重要作用,但其代谢途径及作用与机制长期存在争论。本课题组在以往的国自然支助下的研究通过基因敲除小鼠表明血管内皮主要由COX-1通路合成前列环素(PGI2),后者同时作用于具有舒张作用的其原受体(IP)和具有收缩作用的原血栓素(TxA2)受体(TP),因此,根据舒张受体与收缩受体的相应表达而诱发血管收缩或舒张作用。同时结果还提示原PGE2的一血管收缩受体(EP3)亦可能参与PGI2的收缩作用。本项目基于此假说立项,研究取得以下成绩:1)通过建立EP3敲基因(EP3-/-)小鼠证实这一假说并发现EP3介导的PGI2的血管收缩作用参与高血压大鼠(包括阻力血管如肠系膜动脉分支)、动脉粥样硬化小鼠(主动脉)的内皮功能失调;同时抑制EP3和TP受体逆转PGI2的血管收缩作用或最大限度地显示其通过IP的血管舒张作用,从而改善因一氧化氮和内皮源性超极化因子活性低下导致的内皮功能失调,延缓或减轻高血压大鼠高血压的发生和发展;2)通过TP-/-和/或EP3-/-的作用及PGI2对离体肾动脉和肾灌流的研究,明确了PGI2亦对肾血管床的整体性直接收缩作用,并发现确定PGI2作用于EP3的特征与其作用TP及IP的特征之间的相应关系,后者结合受体的表达完整地解释了PGI2在不同血管或不同浓度以及不同的病理生理状况下诱发不同的血管反应;3)我还观察到在肾脏大量产生的,通常被认为对肾脏具有保护作用的PGE2亦阶梯性激活EP3和TP受体诱发肾血管收缩,且实验提示它的产生可能参与高血压的形成、缺血性肾脏损伤以及内毒素血症的血压调节与维持;因此,拟申请针对此等结果进行深入研究、探讨其分子机制和病理生理意义。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:doi: 10.3389/fphys.2019.01247
发表时间:2019
期刊:Front Physiol
影响因子:--
作者:Chuangjia Hu;Bin Liu;Xu Y;Wu X;Guo T;Zhang Y;Leng J;Ge J;Yu G;Guo J;Yingbi Zhou
通讯作者:Yingbi Zhou
Prostaglandin D2 evokes potent uterine contraction via the F prostanoid receptor in postpartum rats
前列腺素 D-2 通过 F 类前列腺素受体在产后大鼠中引起强烈的子宫收缩
DOI:10.1016/j.ejphar.2018.08.012
发表时间:2018
期刊:Eur J Pharmacol
影响因子:--
作者:Hu C;Liu B;Li H;Wu X;Guo T;Luo W;Zhou Y
通讯作者:Zhou Y
DOI:doi: 10.1016/j.ejphar.2020.173254
发表时间:2020
期刊:Eur J Pharmacol
影响因子:--
作者:Juyu Cai;Bin Liu;Guo T;Zhang Y;Wu X;Leng J;Zhu N;Guo J;Yingbi Zhou
通讯作者:Yingbi Zhou
EP3 Blockade Adds to the Effect of TP Deficiency in Alleviating Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Mouse Aortas
EP3 阻断增强了 TP 缺乏对缓解动脉粥样硬化小鼠主动脉内皮功能障碍的作用
DOI:10.3389/fphys.2019.01247
发表时间:2019-09-26
期刊:FRONTIERS IN PHYSIOLOGY
影响因子:4
作者:Hu, Chuangjia;Liu, Bin;Zhou, Yingbi
通讯作者:Zhou, Yingbi
Prostaglandin E2 sequentially activates E-prostanoid receptor-3 and thromboxane prostanoid receptor to evoke contraction and increase in resistance of the mouse renal vasculature
前列腺素 E 2 依次激活 E-前列腺素受体-3 和血栓素前列腺素受体,引起小鼠肾血管系统收缩并增加阻力
DOI:10.1096/fj.201901611r
发表时间:2019-12-18
期刊:FASEB JOURNAL
影响因子:4.8
作者:Liu, Bin;Wu, Xiangzhong;Zhou, Yingbi
通讯作者:Zhou, Yingbi
肾内前列腺素E2合成对肾血流和炎症的调控及其在内毒素血症血压维持和肾损伤中的作用和机制
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    周应毕
  • 依托单位:
FP受体介导的非NO依赖性血管舒张作用与PGF2a对脑动脉的调控及其在糖尿病状况下的作用和分子机制
  • 批准号:
    81970433
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    周应毕
  • 依托单位:
花生四烯酸的环氧化代谢变异对动脉粥样硬化斑块部位血管收缩及病理进程的调控和分子机制
  • 批准号:
    81470572
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    73.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    周应毕
  • 依托单位:
TP受体介导的前列环素的血管收缩效应与肾血流的调控及其在高血压中的作用和分子机制
  • 批准号:
    81270345
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    75.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    周应毕
  • 依托单位:
血管平滑肌二型环氧化酶代谢通路与动脉粥样硬化血管收缩性能调控
  • 批准号:
    81070233
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    33.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    周应毕
  • 依托单位:
国内基金
海外基金