血管平滑肌二型环氧化酶代谢通路与动脉粥样硬化血管收缩性能调控

批准号：

81070233

项目类别：

面上项目

资助金额：

33.0 万元

负责人：

周应毕

依托单位：

汕头大学

学科分类：

动脉粥样硬化与动脉硬化

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

刘斌、张东红、张英展、陈畅、郑锦滨、张继玲

关键词：

异常血管收缩活动二型环氧化酶花生四烯酸动脉粥样硬化内皮素A型受体

项目摘要

结项摘要

项目成果

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中文摘要

血管异常收缩活动在心脑血管疾患的急性缺血发作中起着重要作用。环氧化酶催化花生四烯酸代谢产生多种血管活性产物；其中TxA2具有收缩血管、促血小板聚集等作用。目前普遍认为，环氧化酶存在于血管内皮及其他非血管组织。最近发现，二型环氧化酶在血管平滑肌亦有表达。根据文献报道和我们最新发现，我们认为，血管平滑肌二型环氧化酶通过合成TxA2，特异地参与内皮素A型受体诱发的血管收缩，且其表达及活性改变是引发动脉粥样硬化等血管疾病对内源性激动剂如内皮素-1异常收缩反应的重要调控因素。因此，本课题将通过基因剔除模型，结合生理、病理生理、及生物化学方法充分证实我们上述假说，确定血管平滑肌二型环氧化酶参与内皮素A型受体诱发血管收缩的分子机制、以及它对动脉粥样硬化血管收缩活动的调控作用。预期，本项目的研究结果将对环氧化酶参与血管疾病的病理、病理生理机制提供新的理论和实验依据，从而为防治该类疾病提供新的干预靶点信息。

英文摘要

在项目的实施过程中，我们首先利用液质联用技术（HPLC/MS）检测代谢产物针对正常血管组织的环氧化酶（COX）代谢通路及其对血管功能的调控机制进行了系统研究，并得到了以下重要创新性发现：1）通常认为正常血管内皮COX-2主导血管PGI2合成，而我们发现在肠系膜动脉及主动脉等血管，花生四烯酸主要通过COX-1催化产生PGI2； 2）PGI2可同时作用于功能相反的IP（舒张反应）与TP受体（收缩效应）；因此，在IP受体功能缺失的血管如小鼠腹主动脉及猪肾叶间动脉PGI2主要作用于TP受体诱发血管收缩、起着内皮源性血管收缩因子的作用；而在IP受体高表达血管如小鼠肠系膜动脉，PGI2诱发血管舒张； 3）与正常及其他血管病变（高血压、糖尿病等）不同，在动脉粥样硬化病变花生四烯酸代谢通路发生明显的变异，其中COX-2介导的代谢对血管功能及病变起着特异性的调节作用。该项目的结果不但已发表SCI研究论文6篇，对环氧化酶代谢通路的传统理论提出了新的见解和重要补充（Liu B & Zhou Y：Emerging challenges to the existing paradigm of cyclo-oxygenase pathways in regulating vascular function. Exp Physiol. 2014 Jan; 99 (1):1-2.），还为进一步研究动脉粥样硬化状况下环氧化酶代谢通路对病变及血管功能的调控及分子机制提供了必要的理论及技术积累。

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