微囊藻毒素-LR诱导雌性小鼠卵巢颗粒细胞凋亡、卵泡闭锁加速的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31670519
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    62.0万
  • 负责人：
    吴江
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    C0310.污染生态学与恢复生态学
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Apoptosis of ovarian granulosa cells and accelerated follicular atresia induced by environmental contaminant was acknowledged as important cause of clinical premature ovarian failure (POF). Our preliminary studies showed that microcystin-LR (MC-LR) produced by freshwater cyanobacteria significantly stimulated follicular atresia and destroy fertility in female mice. Oxidative stress was induced by MC-LR treatment in granulosa cells. Meantime, down-regulated miR-200c-3p, up-regulated NT-3 and pERK were also observed. Based on previous results, the present project was aimed at exploring the underlining mechanism. Firstly, figure out molecular mechanisms of oxidative stress and miR-200c-3p in MC-LR induced ovarian granulosa cells apoptosis. Secondly, establish and improve the female follicle culture system in vitro and verify the influence of MC-LR on the survival and development of follicle. Finally, confirm the pivotal roles of oxidative stress and miR-200c-3p in MC-LR induced follicular atresia and subfertility in female mice. This study is of great significance for raising public awareness on female reproductive toxicity of MC-LR and ensuring female reproductive health.
环境污染物诱发的卵巢颗粒细胞凋亡、卵泡闭锁加速，是引起临床卵巢早衰的重要原因。本实验室率先发现，淡水蓝藻产生的微囊藻毒素-LR（MC-LR）显著促进雌性小鼠卵泡闭锁，损害雌性生殖能力。MC-LR在诱导颗粒细胞凋亡的过程中，颗粒细胞内发生氧化应激，miR-200c-3p显著下调，其靶基因NT-3表达上调，磷酸化ERK增多。为进一步探明MC-LR诱导卵巢颗粒细胞凋亡、加速卵泡闭锁的分子机制，本项目拟在前期基础上，开展以下研究：①在细胞水平探索氧化应激与miR-200c-3p下调在MC-LR诱导卵巢颗粒细胞凋亡中的分子机制；②建立和完善雌性小鼠卵泡体外培养体系，确认MC-LR对卵泡生长发育的影响；③动物模型验证氧化应激与miR-200c-3p下调在MC-LR促进卵泡闭锁、损害生殖能力中的关键作用。该研究对于提高人们对MC-LR雌性生殖毒性的认识，保障女性生殖健康具有重要意义。

结项摘要

环境污染物诱发的卵巢颗粒细胞凋亡、卵泡闭锁加速，是引起临床卵巢早衰的重要原因。近年来，随着水体富营养化进程加快、程度加剧，蓝藻水华频频发生，MC-LR源源不断释放入水，河流、湖泊、水库等许多饮用水源都面临MC-LR污染问题。本课题组研究发现MC-LR暴露引起卵巢颗粒细胞产生氧化应激，激活ERK/NF-κB通路；同时，miR-200c-3p下调通过其靶基因NT-3过表达而激活ERK/NF-κB通路，启动线粒体依赖的颗粒细胞凋亡，加速卵泡闭锁。MC-LR暴露卵巢颗粒细胞通过上调DRP1而引起线粒体分裂加强，打破了颗粒细胞线粒体动力学平衡状态，线粒体肿胀、破裂、碎片化，线粒体嵴溶解。我们也在动物、组织、细胞和分子水平发现MC-LR暴露后卵巢颗粒细胞miR-3473g表达下调，其靶基因StAR表达上调，从而引起孕酮水平的升高。研究获得了原创性结果，阐明了新机制，对于提高人们对MC-LR雌性生殖毒性的认识，保障女性生殖健康具有重要意义。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Microcystin-LR reduces the synthesis of gonadotropin-releasing hormone by activating multiple signaling pathways resulting in decrease of testosterone in mice
微囊藻毒素-LR 通过激活多种信号通路减少促性腺激素释放激素的合成，导致小鼠睾酮水平下降
  • DOI：
    10.1016/j.scitotenv.2018.06.123
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    SCIENCE OF THE TOTAL ENVIRONMENT
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Ding, Jie;Wang, Jing;Han, Xiaodong
  • 通讯作者：
    Han, Xiaodong
piRNA-DQ722010 contributes to prostate hyperplasia of the male offspring mice after the maternal exposed to microcystin-leucine arginine
母体暴露于微囊藻毒素-亮氨酸精氨酸后，piRNA-DQ722010导致雄性子代小鼠前列腺增生
  • DOI：
    10.1002/pros.23786
  • 发表时间：
    2019-05-15
  • 期刊：
    PROSTATE
  • 影响因子：
    2.8
  • 作者：
    Han, Ruitong;Zhang, Ling;Li, Dongmei
  • 通讯作者：
    Li, Dongmei
Microcystin-leucine arginine mediates apoptosis and engulfment of Leydig cell by testicular macrophages resulting in reduced serum testosterone levels
微囊藻毒素-亮氨酸精氨酸介导睾丸巨噬细胞凋亡和吞噬间质细胞，导致血清睾酮水平降低
  • DOI：
    10.1016/j.aquatox.2018.03.018
  • 发表时间：
    2018-06-01
  • 期刊：
    AQUATIC TOXICOLOGY
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Chen, Yabing;Wang, Jing;Han, Xiaodong
  • 通讯作者：
    Han, Xiaodong
Microcystin-leucine arginine exhibits immunomodulatory roles in testicular cells resulting in orchitis
微囊藻毒素-亮氨酸精氨酸在睾丸细胞中表现出免疫调节作用，导致睾丸炎
  • DOI：
    10.1016/j.envpol.2017.07.081
  • 发表时间：
    2017-10-01
  • 期刊：
    ENVIRONMENTAL POLLUTION
  • 影响因子：
    8.9
  • 作者：
    Chen, Yabing;Wang, Jing;Han, Xiaodong
  • 通讯作者：
    Han, Xiaodong
Microcystin-leucine-arginine causes blood-testis barrier disruption and degradation of occludin mediated by matrix metalloproteinase-8
微囊藻毒素-亮氨酸-精氨酸导致血睾屏障破坏和基质金属蛋白酶 8 介导的 occludin 降解
  • DOI：
    10.1007/s00018-017-2687-6
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Chen, Yabing;Wang, Jing;Han, Xiaodong
  • 通讯作者：
    Han, Xiaodong

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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