DPP-4通过SIRT1促进高糖低氧状况下大鼠脑微血管内皮细胞生成的机制研究

批准号:
81601015
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
17.0 万元
负责人:
米东华
依托单位:
学科分类:
H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
结题年份:
2019
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
张鑫、左丽君、梁宪红、方红娟、贾茜
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中文摘要
脑卒中是严重危害我国国民健康的主要疾病。目前的研究认为糖尿病是脑卒中发生的重要的危险因素之一。前期研究认为糖尿病使得缺血性卒中患者侧枝循环建立较差,可能是合并糖尿病的脑卒中患者预后差的重要原因之一。二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4)抑制剂是新近发现的优良降糖药物,此外还具有降糖以外的心脑器官保护作用。前期研究多集中在神经元保护方面,对于脑侧枝循环建立和脑微血管内皮细胞保护方面的研究较少。去乙酰化酶1(sirtuin1,SIRT1)是广泛存在于中枢神经系统的代谢调节酶,在神经保护研究中有着重要作用。但是DPP-4的神经保护机制是否也涉及到SIRT1的参与,目前没有相关报道。基于以上我们推测应用DPP-4抑制剂对糖尿病缺血性卒中细胞模型进行治疗,可能会增强SIRT1活性,并可促进血管内皮细胞的生成,进一步明确DPP-4神经保护机制,为新药研发开拓新途径。
英文摘要
Stroke is a major disease which cause serious damage to China's national health. The present study indicated that diabetes is one of the important risk factors for stroke. Early research suggested that diabetes makes poor collateral circulation in patients with ischemic stroke,which may be one of the important causes of poor prognosis with stroke patients. Dipeptidylpeptidase - 4(DPP - 4) inhibitors are newly discovered good oral glucose-lowering drugs, moreover also has the cardio-cerebral organ protection. Previous research focus on the protection of neurons.But the data is less for cerebral collateral circulation establishment and protection of cerebral microvascular endothelial cells . Acetylation enzyme 1 (SIRT1) is widespread in the central nervous system and plays an important role in the study of neuroprotection. But there is no related reports for the DPP - 4 nerve protection mechanism involving the participation of SIRT1 . So we.speculated that the application of DPP - 4 inhibitors for the treatment of diabetes cell model of ischemic stroke, may enhance the SIRT1 activity and can promote the production of vascular endothelial cells.Through our study, we would like to further define DPP - 4 nerve protection mechanism, and to explore new ways for new neuroprotection drugs.
研究目的:最近,在糖尿病患者中发现了二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)对糖尿病患者血管有保护作用,在药物的重新定位和扩大适应症方面显示了巨大的希望。目前尚没有大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvessel endothelial cell,rBMEC)上是否有DPP-4表达的研究,以及DPP-4抑制剂是否能够通过GLP-1依赖或者非依赖途径调控SIRT1/HIF1α/eNOS等对糖尿病脑微血管内皮细胞缺血缺氧细胞模型发挥保护作用进行研究。.主要研究内容:.1)获得大鼠脑微血管内皮细胞(rat brain microvessel endothelial cell,rBMEC),在高糖和低谷胱甘肽(GSH)条件下培养,然后在低氧条件下进行培养,诱导糖尿病缺血性卒中细胞模型。2)应用DDP-4抑制剂利拉利汀对高糖低氧的rBMEC进行治疗,观察SIRT1、HIF-1α、nNOS和VEGF表达的变化情况;3)在DDP-4 抑制剂利拉利汀治疗的同时,应用SIRT1抑制剂对细胞进行作用,观察 SIRT1、HIF-1α、nNOS和VEGF表达的变化情况,同时观察细胞增殖、凋亡以及血管生成情况。 .重要结果:.缺氧/高葡萄糖条件减少rBMVEC的增殖和迁移,这些效应被DPP-4抑制剂所抵消。用DPP-4抑制剂治疗可以减少低氧/高糖条件对VEGF、eNOS、HIF-1α表达的影响。SIRT1可能在DPP-4抑制剂的保护机制中起重要作用。.关键数据:.1、根据Western印迹结果的定量,确定缺氧/高葡萄糖条件导致rBMEC细胞膜DPP-4表达增加。2、利格列汀(40nmol/L)治疗导致低氧/高糖条件下的每个视野的迁移细胞数MCPF显著增加(利格列汀组:144.0±6.5)。3、Western印迹结果的定量分析显示,利格列汀(40nmol/L)分别导致VEGF和eNOS表达增加2.0和2.4倍。4、Western印迹结果的定量分析表明,利格列汀处理(40nmol/L)导致SIRT1在mRNA和蛋白质水平上表达增加3.6倍。.科学意义:我们用新型降糖药DPP-4抑制剂利拉利汀来改善糖尿病缺血性卒中细胞模型的增殖表达获得了细胞水平的结果支持。如果这一假说随着研究的深入被证实,就会为神经保护药物的研发开拓了新途径
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DOI:10.1111/cns.13042
发表时间:2019-03-01
期刊:CNS NEUROSCIENCE & THERAPEUTICS
影响因子:5.5
作者:Mi, Dong-Hua;Fang, Hong-Juan;Liu, Li-Ping
通讯作者:Liu, Li-Ping
乙酰化介导SGLT2抑制剂在中枢胰岛素抵抗下的血管神经保护作用及其机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:米东华
- 依托单位:
DPP4抑制剂通过AMPK/SIRT1途径改善糖尿病合并缺血性卒中的作用机制研究
- 批准号:81971092
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:米东华
- 依托单位:
国内基金
海外基金
